旅德华人医师学者协会6月学术讲座中文版
2018/9/27 来源：不详 浏览次数：次SCDSGAcademiclecture(June16,)
本次讲座我们非常荣幸地邀医院血液科副教授MarcS.Raab来讲授关于多发性骨髓瘤（MM）的临床和转化医学研究。Raab医院从事临床医生工作，同时也是是德国国家癌症研究中心（DKFZ）“ExperimentalTherapiesforHematologicMalignancies”实验室的负责人。作为一名资深的临床医生和全德顶尖的骨髓瘤研究中心主要负责人，他在血液学及肿瘤学领域的多个著名刊物上发表研究论文，其中包括Lancet,Blood,CancerDiscovery,CancerResearch等等，此外近年来他也连续受邀在全球最具影响力的血液学会议ASHannualmeeting（美国血液学年会）和EHAannualmeeting（欧洲血液学年会）上进行主题报告。
多发性骨髓瘤（MM）简介
多发性骨髓瘤是一种发生在骨髓中的浆细胞恶性病变，也是全球第二高发的血液肿瘤。由于浆细胞的主要功能是生产抗体（免疫球蛋白），所以98%的骨髓瘤病例伴有异常抗体（M蛋白或其单克隆游离轻链）的过度生成。故MM的一大特征就是血清和尿样中含有大量的M蛋白（图1），其典型临床表现和症状包括溶骨破坏导致的病理性骨折和骨痛、肾功能不全、贫血和高钙血症等。
图1：正常浆细胞与骨髓瘤细胞示意图及血清蛋白电泳（SPE）对比图。如右下图中黑箭头所示，MM细胞中有一个显著的M蛋白峰（本图摘自文献1,2）
疾病进展模型
骨髓瘤的发生发生一般遵循这样一个逐步过程：PostGCBcellsà意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）à冒烟型骨髓瘤（SMM）à骨髓瘤（MM，新发病例）à浆细胞白血病（PCL）或髓外浸润型骨髓瘤（EMM）。MGUS和SMM是无症状的，但都有一定几率进展为MM（MGUS为每年1%，SMM为每年10%）。
从肿瘤进化角度讲，骨髓瘤的进展曾经被认为是一种线性进化过程，也就是说MM起源于单克隆骨髓瘤增殖细胞（MPCs）。但是线性进化模型无法解释MM中普遍存在的瘤内异质性(intratumoralheterogeneity)，因此MM的分支进化模型被提出来，即骨髓中会有多种MPCs克隆共存，竞争中的优势克隆会成为发病时的主体克隆。随着技术进展，越来越多的证据显示两种进展过程都存在于MM中（图2）。
图2：骨髓中MM的发生进展模型和肿瘤克隆进化。（本图摘自文献3）
多发性骨髓瘤治疗进展
MM的传统疗法只包括高剂量的化疗和激素（比如美法仑+强的松），随后针对年轻病人（适合干细胞移植的病人）实行自体干细胞移植，而年龄较大的病人和伴有严重并发症的病人都不适应移植。最近20年来，大多数患者都接受了新疗法，比如蛋白酶体抑制剂（PIs，如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）；免疫调节类药物（IMiDs，沙利度胺、雷利度胺、泊马度胺）；单克隆抗体（mAbs，达雷木单抗、埃罗妥珠单抗和免疫检查点抑制剂）。此外，大量靶向药物也在进行临床试验，如帕比司他、Selinexor等。由于这些新药和治疗手段，MM患者的五年生存率比上世纪七十年代翻了一倍。在海德堡骨髓瘤中心，患者平均生存时间可达9年。
主要挑战——难治的多发性骨髓瘤
虽然这些新的手段已经革命性地改变了MM治疗方法，但大部分患者在最后仍要面对复发和多重耐药等问题。所以，了解耐药的发生机制并基于新机制研制新的药物具有很重要的意义。
Kortüm等[4]自行设计了针对骨髓瘤的靶向重测序panel（M3P，3.0版）筛查了50个难治性MM病例的DNA样本，相对于新发病例来说，如下几个蛋白发生突变的频率明显增高，包括RAS/RAF(72%)，TP53(26%)，Cereblonpathway(CRBN12%,CUL4B6%，IRF44%，和IKZF12%)。其中通过追踪研究，三个病例在IMiD耐药后检测出了CRBN蛋白突变，而耐药前样本为CRBN野生型。体外实验证实了这三个CRBN突变位点——p.Gln*、p.PheCys和p.ProHis引起了雷利度胺耐药，并提示可能由于长期IMiD治疗引起。
病例报道——首例应用BRAFVE突变抑制剂成功治疗难治性MM和靶向药引发的肿瘤克隆进化[6,7]
BRAF是MAPK/ERK信号通路上的一个重要激酶，BRAF突变可能导致MAPK通路的持续性激活，因而引发癌症（图3）。近年来，BRAFVE突变由于其在恶性黑色素瘤和经典毛细胞白血病以极高频率出现（50%和%）并且可以被BRAF突变抑制剂--威罗菲尼（Zelboraf，年通过FDA认证）有效抑制而备受白癜风中科白癜风专家国庆会诊
