单基因肾钙质沉着症研究进展

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钙在肾实质中的异常沉积被称为肾钙质沉着症，通常发生在肾髓质（97%），较少发生于肾皮质（3%），其生化成分可以是磷酸钙或草酸钙等。通常情况下，肾钙质沉着症是由全身系统性疾病导致，因而通常双侧肾脏均有累及；仅在少数情况下（如肾移植、肾梗死），会发生局部肾钙质沉着。尽管肾钙质沉着症的确切发病机制仍在研究中，但目前普遍认为肾钙质沉着与尿钙含量升高相关。

肾钙质沉着症与肾结石的发生密切相关，常与肾结石伴发，但并不是所有的肾结石病都会发生肾钙质沉着。目前发现的许多单基因肾结石病如胱氨酸尿症、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺乏症和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶（HPRT）缺乏症等通常不伴有高钙尿,结石成分也不含钙,故这些疾病基本上不伴发肾钙质沉着。肾钙质沉着症不常见，单基因遗传病导致的肾钙质沉着症则更为罕见。但近年来随着基因检测技术的发展，越来越多的单基因肾钙质沉着症被发现，一些可引起钙代谢异常，维生素代谢甚至乙醛酸代谢异常的基因可引起肾钙质沉着症，但不同的肾钙质沉着症的表型差别很大，有些单基因病预后较差，严重的可引起慢性肾功能不全和肾功能衰竭以及全身系统病变，甚至需肾脏替代治疗，需要尽早干预。早期诊断和治疗，能延缓脏器功能的损害，同时也能避免不必要的甚至有害的治疗。本文将着重介绍单基因肾钙质沉着症的疾病类型及研究进展。

一.Dent病（Dentdisease）

Dent病是一组伴X染色体隐性遗传的单基因遗传病，根据基因突变位点以及临床表现的不同可分为两型（1型和2型）。Dent病的主要临床症状是近曲小管功能障碍伴高钙尿症、低分子蛋白尿、泌尿系结石、肾钙质沉着症以及进行性肾功能损害，其中低分子蛋白尿是其最重要的临床症状，几乎所有男性患者以及女性携带者均伴有不同程度的低分子蛋白尿。近曲小管功能障碍除了表现在低分子蛋白尿外，还可表现出氨基酸尿、高磷酸盐尿、糖尿、高尿酸尿、高钾尿等尿液异常，这些情况通常只发生于男性患者。男性患者和女性携带者发生肾钙质沉着症的比例分别为75%和12%。约30%~80%的患者最终会发展为肾衰竭，有人认为这与肾钙质沉着症密切相关。2型除了以上症状外，还会出现轻微的诸如智力发育迟缓、肌张力减退和白内障等症状。

Dent病1型由位于Xp11.22的CLCN5基因（OMIM#）突变所致，该基因编码由个氨基酸组成的Cl?/H+离子交换器（ClC-5）；Dent病2型由位于Xq25的OCRL基因（OMIM#）突变所致，该基因编码磷脂酰肌醇4,5-双磷酸-5-磷酸酶（phosphatidylinositol4,5-bisphosphate-5-phosphatase）。大约50%~60%的Dent病患者是由于CLCN5基因突变，突变类型包括大片段缺失（4.7%）、无义突变（18%）、移码突变（29%）、剪切位点突变（12%）和错义突变（33%）等。大部分突变都会导致ClC-5蛋白的截断或缺失，从而导致其逆浓度梯度转运功能的完全丧失。约15%的Dent病患者发生OCRL基因突变，其表现的智力发育迟缓、肌张力减退、白内障等症状轻微，主要症状集中在肾脏。所有与Dent病有关的OCRL突变均发生在基因的5’端（4~15号外显子），导致磷脂酰肌醇磷酸5-磷酸酶蛋白结构域发生改变，剩下约25%–35%患者尚未发现明确的基因突变位点，目前尚未不明确基因型与表型之间的联系。

除了肾脏移植，目前尚无针对Dent病有效的治疗手段，只能进行一些支持性的治疗，延缓疾病进展。治疗原则是降低尿钙含量，预防肾结石和肾钙质沉着症的发生与发展，减缓慢性肾衰竭的进展。

二.Bartter综合征（BartterSyndromes）

Bartter综合征是一组累及髓袢升支粗段离子通道蛋白的常染色体隐性遗传病，根据突变基因的不同可分为5型。基因突变可导致肾脏对钠离子重吸收障碍，临床特点为尿钠流失过多，并伴有低钾血症、代谢性碱中毒、继发性醛固酮增多症以及发育受限；所有类型的Bartter综合征都有发生肾钙质沉着症的报道，但是Ⅰ型和Ⅱ型最常见。Bartter综合征Ⅰ型和Ⅱ型通常在胎儿时期即可发病，因此又叫胎儿Bartter综合征（antenatalBarttersyndromes，aBS）。羊水过多、早产和低出生体重是aBS的典型特征。由于aBS患者不能建立足够的跨上皮电压梯度来促进对钙和镁的重吸收，导致高钙尿症和高镁尿症，从而使患者肾钙质沉着症发生率较高。这两型的致病基因为SLC12A1和KCNJ1，分别编码上皮细胞的Na-K-Cl共转运蛋白和肾外髓质钾（renaloutermedullarypotassium，ROMK）离子通道蛋白。对于Bartter综合征Ⅰ型和Ⅱ型，尽早治疗以最大限度减少对患儿生长发育的影响尤为关键，除了补充电解质以纠正内环境紊乱外，环氧合酶抑制剂(如吲哚美辛)可改善各种化验指标，并且可有效促进患儿的生长发育。Ⅲ型致病基因为编码氯离子通道蛋白CLC-Kb的CLCNKB基因，其临床表型相较于Ⅰ型和Ⅱ型较为缓和，首次发病时间相对较晚，高钙尿症和肾钙质沉着症较少发生，但是低钾性代谢性碱中毒会较为严重。BSND是Ⅳ型的致病基因，该基因编码CLC-Ka和CLC-Kb的关键亚基Barttin蛋白，此型Bartter综合征预后较差，患者通常有特征性的感觉神经性耳聋，多数在年轻时即发展为肾衰竭，且吲哚美锌治疗无效。由MAGED2基因突变引起的V型临床症状出现极早，表现为严重羊水过多、极端早产、大量且持续的盐耗和多尿，具有较高死亡率。出生后存活的患者往往出现低钾血症、严重的低钾低氯性代谢性碱中毒和高钙尿症以及肾钙质沉着症。

三.原发性高草酸尿症（PrimaryHyperoxaluria,PH）

PH是由于基因突变导致肝脏乙醛酸代谢异常，以高草酸尿和反复尿路结石为主要临床特征的一组常染色体隐性遗传病。迄今为止，根据肝脏缺乏的酶的种类不同可将其分为3型。PH1是由AGXT基因突变引起的，该基因突变导致肝细胞过氧化物酶体中丙氨酸:乙醛酸氨基转移酶（AGT）功能障碍；PH2是由于GRHPR基因突变所致，该基因编码的是乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶；PH3是由HOGA1基因突变引起的，HOGA1基因编码线粒体酶4-羟基-2-氧戊二酸醛糖酶。三种酶功能异常时均可导致乙醛酸代谢通路异常，引起血液和尿液中的内源性草酸浓度升高，而尿液中过多的草酸盐与钙离子结合形成不溶的草酸钙结晶，因此患者可以发生泌尿系结石和肾小管功能损害，而当这些草酸钙结晶沉积在肾实质时，就发生了肾钙质沉着症。随着疾病的进展，肾功能进一步被破坏，最终发展为肾衰竭。随后，患者的肾小球滤过率的急剧下降加剧了体内草酸钙晶体的聚集，导致草酸钙沉积在体内各个组织和器官，引起多器官系统的受累。患者发病年龄可以从婴幼儿时期至60岁（平均年龄为4-6岁）。儿童及青少年患者的临床症状多来源于肾结石症状，如血尿、排尿困难、疼痛、尿路感染和排石等，并且肾钙质沉着症发生率也较高。绝大多数儿童及青少年患者都是在10岁以前发病的，约85%~90%在20岁以前发病。PH2临床症状与PH1相似，但相比之下症状较轻。而PH3症状最轻，可表现为难以纠正的高草酸尿，而肾钙质沉着症以及发展至系统性草酸沉着症和终末期肾病的较少见。

PH治疗方面，可通过大量饮水（2-3L/m2/24h）、口服枸橼酸钾以碱化尿液、口服中性正磷酸盐、控制饮食中草酸含量等方式来尽量减少体内草酸盐的沉积，对于有结石的患者应尽早手术去除结石以防止损害肾功能，而肾功能不全患者则需要进行透析治疗。对于肾小球滤过率25-30mL/min/1.73m2的患者，透析已无法很好地清除体内草酸以及预防全身草酸沉积，此时唯一方法就是进行器官移植，目前常采用的方案是肝肾联合移植或先后移植。值得一提的是，PH1患者中某些特定基因突变类型用维生素B6治疗有效，主要包括p.GR、p.PheIle、p.IleThr等突变。现在还有更多的新方法渐渐出现：基于小分子抑制剂或干扰RNA(RNAinterference,RNAi)技术可影响乙醛酸代谢通路，目前针对抑制乳酸脱氢酶活性的RNAi在动物实验和人体实验中均显示可降低尿液中草酸的浓度；其他治疗包括酶催化治疗，降解肠道草酸的微生物等等也在研究中。

四.原发性远端肾小管酸中毒（primarydistalrenaltubularacidosis,dRTA）

原发性远端肾小管性酸中毒(dRTA)是一种因集合管的A型间质细胞失去功能而导致远端肾小管酸化尿液功能受损而产生临床症状的罕见遗传病。dRTA的主要特征是高氯性代谢性酸中毒和尿液不能酸化（尿pH5.3）。其常见临床特征包括呕吐、发育不良、多尿、高钙尿症、低枸橼酸尿、肾钙质沉着症、泌尿系结石、生长发育受限和佝偻病。该病的致病基因目前主要有三种：分别为编码V型质子泵B1和A4亚基的ATP6V1B1和ATP6V0A4基因，以及编码CL--HCO-3阴离子交换器的SLC4A1基因。ATP6V1B1和ATP6V0A4基因突变导致的疾病通常是以常染色体隐性遗传方式传递，且常伴有神经性耳聋；ATP6V1B1和ATP6V0A4基因杂合子在成年时期可能会有更高的泌尿系结石和肾钙质沉着症发生几率或者是出现不完全dRTA（肾小管酸化不足致尿PH5.3但血PH尚正常）。而SLC4A1基因隐性遗传和显性遗传均有过报道，隐性遗传时通常发病较早且症状严重。还约有20%dRTA患者并未发现上述三种基因任何一种变异，在dRTA动物模型上不断有新的基因被发现是潜在致病基因，最近FOXI1和WDR72基因被发现可导致人类患dRTA。dRTA治疗的主要策略是纠正代谢性酸中毒和避免疾病相关的并发症，包括发育不良、生长迟缓、佝偻病、骨质疏松症、肾结石和肾钙质沉着症，其中避免肾钙质沉着症尤为重要，因为进展性肾钙质沉着症可最终导致肾衰竭，极大程度地影响预后。目前的药物治疗主要是以枸橼酸钾为主，配合多喝水多吃水果等饮食治疗，通常在疾病早期可取得不错的疗效。

五.家族性低镁血症高钙尿肾钙质沉着症（familialhypomagnesaemiawithhypercalciuriaandnephrocalcinosis,FHHNC）

FHHNC是一种常染色体隐性遗传肾小管疾病，根据致病基因的不同可分为两型（FHHNC1型和2型），其主要特征是尿液中镁和钙过多流失导致的低镁血症和高尿钙症，双侧肾钙质沉着症和进行性慢性肾衰竭。通常婴幼儿时期即发病，表现为反复发作的尿路感染、肾结石、多饮多尿以及发育不良，约有1/3的患儿在青春期发展到肾功能衰竭。随着疾病的进展，低镁血症可能会随着肾小球滤过率的下降而消失。2型的临床表现较1型更为严重，更容易发展为终末期肾病，并且除了上述的症状外还通常有严重的眼部病变，如严重近视、黄斑缺损和眼球震颤。

FHHNC1型和2型分别由位于3q28的CLDN16基因和位于1p34.2的CLDN19基因突变导致。这两个基因分别编码的claudin-16和claudin-19紧密连接蛋白在髓袢升支粗段表达，可对钙、镁进行重吸收。当这两种蛋白发生变异时，即可产生高钙尿症、低镁血症等临床症状。此外，claudin-19蛋白还在视网膜上皮细胞中表达，这也是FHHNC2型会累及眼部的病理基础。

目前对于该疾病尚无有效治疗手段，只能用一些药物控制症状延缓疾病进展，如噻嗪类利尿剂及口服镁剂来纠正高尿钙症和低镁血症。但是效果往往不理想，多数患者最终进展为终末期肾病以至于需要肾脏替代治疗，肾移植是最为理想的治疗手段。

六．维生素D代谢相关高钙血症

肾钙质沉着症通常在肾脏处理钙能力受损时发生，因此当机体维生素D代谢异常时，也会引起肾脏的钙质沉积。CYP24A1基因位于20q13.2，编码1,25-(OH)2D3-24-羟化酶，当其突变时将导致活性维生素D分解代谢受损，进而引发高钙血症。特发性婴儿高钙血症（idiopathicinfantilehypercalcaemia，IIH）中的1型（HCINF1）源于CYP24A1基因突变，常发病于幼年时期，大多有过多服用维生素D补剂的病史，临床表现多为脱水、呕吐、高钙血症、高钙尿症、肾钙质沉着症以及发育异常。当基因CYP24A1突变发生在成年患者身上时，其临床表现通常较轻，并且症状多集中于泌尿系统如泌尿系结石、高钙尿症以及肾钙质沉着症，也有发展到肾衰竭的病例。治疗方面，由于其病因是肠道对钙吸收过多，因此限制饮食中钙和维生素D的摄入以及尽量避免过多的阳光暴露是治疗的根本。糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、利福平以及一些唑类抗真菌药（如氟康唑、酮康唑等）也被证明有治疗效果，但是疗效不稳定且有副作用，因此需要谨慎评估后使用。

在一些IIH患儿中，患儿除了出现以上提到的高钙血症、高钙尿症外，还表现出低血磷，而基因检测并未发现CYP24A1基因位点有突变，那么有可能就是SLC34A1基因突变导致。该基因位于5q35.3，编码磷酸钠共转运蛋白NaPi-IIa，若该基因突变即可导致婴幼儿高钙血症2型（HCINF2）。HCINF2为常染色体隐性遗传病，临床表现与HCINF1接近，但低血磷血和肾钙质沉着症发病率较高（几乎所有患者均有发生肾钙质沉着症），其致病机理为NaPi-IIa功能缺陷引起的原发性肾磷酸盐消耗过多导致成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowfactor-23，FGF23）、甲状旁腺素（PTH）、1,25-(OH)2D3水平异常，并引发随后的高钙血症等症状。治疗方面与HCINF1大致相同，唯一需要引起注意的是HCINF2及时补足磷酸盐能够迅速缓解症状。

七常染色体显性遗传性低钙血症1型（autosomaldominanthypocalcemia-1，ADH1）

在甲状旁腺和肾脏中表达的钙感受体(CaSR)可对血清钙水平的变化作出反应，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌和肾小管钙重吸收。当编码CaSR的CASR基因发生突变时，即产生一系列临床症状。ADH1患者通常血清PTH正常或降低，大约50％的病人有轻度低钙血症；约有50％患者有感觉异常，手足痉挛或者癫痫发作；约有10％的人有尿钙升高伴肾钙质沉着或肾结石;还有基底节发生钙化的报道，将这些患者与甲状旁腺功能减退症患者区分开来是十分重要的，因为甲状旁腺功能减退症患者的常规治疗中需要补充维生素D，但是这对于ADH患者需要十分谨慎，很可能加重高钙尿症、肾钙质沉着症和肾功能损害，其潜在机理可能是维生素D可能上调CASR基因的转录。

八.遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿(Hereditaryhypophosphatemicricketswithhypercalciuria,HHRH)

HHRH是一种常染色体隐性遗传疾病，致病基因为编码钠磷共转运体2c(NPT2c)的SLC34A3基因，其特征是肾脏磷酸盐重吸收减少、低磷酸盐血症和佝偻病。与其他形式的低磷血症不同的是，血清中1,25-二羟维生素D水平升高导致尿钙含量升高，因而常伴有高钙尿症、肾结石以及肾钙质沉着症。最近的研究表明，SLC34A3基因纯合突变的个体发生肾结石或肾钙质沉着的风险显著增加(纯合突变人群46%VS健康人群5.64%)，杂合子肾钙质沉着也较常见。在纯合子、复合杂合子个体中，其血清磷酸盐减少，肾小管磷酸盐的重吸收减少，血清维生素D水平升高，这些都可能是肾钙质沉着的预测指标。然而，不同基因型与尿钙含量无明显相关性。

九吸收性高钙尿症2型（AbsorptiveHypercalciuria2，HCA2）

ADCY10基因位于1q24.2，编码可溶性腺苷酸环化酶（solubleadenylylcyclase，SAC），当此基因发生突变导致患者肠道吸收钙过多，即可发生吸收性高钙尿症2型。此病为常染色体显性遗传病，主要临床表现为骨密度降低（其中腰椎最为明显）、高钙尿症以及尿路结石，部分患者可发生肾钙质沉着症。

十.髓质海绵肾（Medullaryspongekidney,MSK）

MSK是一种先天性疾病，主要是由于肾髓质的集合管囊性扩张导致。主要临床症状为肾结石、肾钙质沉着症、复发性尿路感染和远端肾小管酸中毒，且通常要到成年时才出现。其诊断的金标准是静脉肾盂造影，CT和B超可以辅助诊断。MSK的潜在发病机制尚不清楚，虽然曾被认为是一种散发性疾病，但越来越多的研究发现MSK与某些基因发生突变有关，如在肾脏、尿路发育中起关键作用的GDNF和RET基因。

十一.肝豆状核变性（Wilsondisease,WD）

肝豆状核变性是一种由铜代谢紊乱引起的遗传性疾病，其致病基因为ATP7B，主要表现为肝脏、神经和精神疾病。但是也有一部分病人可能会累及肾脏，可表现为尿路结石、高钙尿症以及肾钙质沉着症。

十二.Williams–Beuren综合征

Williams-Beuren综合征是一种累及多器官系统的遗传性疾病，是由7q11.23区域丢失~万个碱基导致，包含约28个基因。患者的表型多种多样，包括面部狭窄、主动脉瓣上狭窄或其他血管疾病、高血压、认知功能障碍、身材矮小、内分泌系统、泌尿生殖系统、听觉、牙齿、眼科和皮肤科异常。据报道，约0~43%的WilliamsBeuren综合征患者经历过一次或多次高钙血症发作，但通常是轻度和无症状的。高钙尿症可伴随高钙血症一起出现，但也可单独出现高钙尿症，尤其是在成年人中。

十三.囊性纤维化（Cysticfibrosis,CF）

CF是白种人最常见的致命性遗传病，是一种累及多器官系统的常染色体隐性遗传病，由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的编码基因CFTR突变引起。该基因位于7q31.2，突变引起钠和氯离子失衡，进而导致分泌物异常粘稠。主要临床特征包括慢性呼吸系统疾病（感染）、汗液离子浓度异常、消化不良等。有研究发现CF患者发生尿路结石和肾钙质沉着症概率也较正常人高，潜在原因可能是吸收性高草酸尿症和低枸橼酸尿症。

十四.釉质-肾综合征（enamelrenalsyndrome，ERS）

ERS（OMIM#）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前研究发现其致病基因为FAM20A，临床特征为牙釉质发育不全，牙髓结石，恒牙萌出失败或延迟，牙龈过度生长和肾钙质沉着。血液生化分析通常不会发现任何异常，肾钙质沉着症的发现也经常是肾脏超声偶然发现的，并没有什么临床症状，因此ERS的肾钙质沉着症通常被认为是相对良性的。

十五.其他引起肾钙质沉着症的单基因遗传病

引起肾钙质沉着症的单基因遗传病还有很多，例如一组与成纤维生长因子23相关的遗传性低磷血症，通常临床表现为显著的低磷血症，肾小管重吸收下降，生长迟缓，佝偻病或者骨软化，维生素D水平正常或略微降低，血钙水平通常正常，甲状旁腺激素水平正常或者略微升高，而尿钙正常。这类疾病包括X连锁低磷血症（XLH，致病基因为位于X染色体的PHEX）、常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR，致病基因为位于12p13.32的FGF23基因）、常染色体隐性低磷性佝偻病（ARHR，致病基因为DMP1或ENPP1）。这三种疾病的治疗是长期口服磷酸盐和骨化三醇，而因为过度使用维生素D或口服磷酸盐补充剂的依从性差可能会导致间歇性的高钙血症和高钙尿，进而导致肾钙质沉着(高达80%的XLH患者)。

总之，单基因肾钙质沉着症逐渐被认知，可造成肾脏钙质沉着，部分也可引发全身性疾病，早期的诊断至关重要。随着基因诊断与治疗技术的蓬勃发展，早期的诊断和干预有助于改善患者的预后。但仍有很多问题尚未解决，例如一部分肾钙质沉着症可导致患者肾功能衰竭，而一些患者并不会发展到如此地步；而且很多持续高钙尿症的患者并不出现肾钙质沉着，一些尿钙不是持续升高的患者也可以出现严重的肾钙质沉着，这些问题目前尚无法解释。在未来，肾钙质沉着的遗传学机制的进一步明确将更有助于患者的治疗。

撰写

詹睿超

医院泌尿外科

硕士研究生

葛玉成

医院泌尿外科

硕士研究生

审校

王文营

医院泌尿外科

副主任医师，副教授，硕士研究生导师