甲状旁腺功能亢进性重吸收性高钙尿
2019-1-23 来源：不详 浏览次数：次甲状旁腺分泌过多甲状旁腺素(PTH)而引起的钙磷代谢失常,简称甲旁亢,主要表现为高血钙和低血磷等。PTH可分为原发性、继发性、三发性和假性四种。与尿结石相关的甲状旁腺机能亢进引起重吸收性高钙尿。由于甲状旁腺分泌PTH过多，使骨吸收增加，骨质脱钙，同时PTH也刺激肾脏加强合成1，25-二羟维生素D，造成肠道对钙的吸收增加，这些共同的作用打乱了血钙的平衡，结果是血钙上升。虽然PTH也会加强肾小管对钙的重吸收，但都无法克服肾的钙流失，最后的净结果是高钙尿。当肠道钙吸收过多，血清钙浓度升高，但仍保持在正常范围。滤过钙量增多，抑制PTH分泌，这样肾小管钙吸收就会减少，继而1,25-二羟维生素D3受抑。钙滤过的增加以及重吸收的减少将导致高钙尿。尽管甲状旁腺受抑制和高钙尿，但血清钙水平重新得到建立。
原发性甲状旁腺功能亢进症可引起高钙尿症和肾结石。在许多研究中，在原发性甲状旁腺功能亢进患者中，24％的患者发展为草酸钙或磷酸钙组成的泌尿系结石，很难确定为什么仅有部分患者发展为结石病。但有两项研究提供了一些观点。PARK等发现，与特发性高钙尿症相比，原发性甲状旁腺功能亢进的肾结石患者血清中钙的水平更高，血液磷酸盐的水平低。Odvina等发现，例原发性甲状旁腺功能亢进的患者中，发现78例伴有尿结石，伴有结石的患者的比没有结石的患者排出更多的钙,分别为mg/d，mg/d，并且伴有结石的患者有更高的尿草酸钙和磷酸氢钙的饱和度。这些研究说明，在原发性甲状旁腺功能亢进患者形成尿结石的风险，与尿高钙有关。高钙尿症是导致结石形成的重要因素，但导致肾结石形成的原因目前还不清楚，磷灰石在集合管沉积是危险因素之一。高钙尿症是肾结石形成的强大的易感生长因子之一。
原发性甲旁亢有腺瘤、增生和腺癌三种。腺瘤最多见占78～90％。大多为单个腺瘤，少数有2个或2个以上腺瘤，增生约占10～20％，多数4个甲状旁腺腺体都增生肥大。至今尚无明确区分腺瘤和增生的形态标准。
甲状旁腺功能亢进典型症状4S（moans,groans,stonesandbones）(悲叹、呻吟、结石、骨病)
原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是常见的内分泌疾病，患者血清钙和甲状旁腺素（PTH）水平升高。大部分甲状旁腺功能亢进症源于甲状旁腺的肿瘤，可以进行手术切除或者微创治疗。在美国以及世界上很多国家大部分甲状旁腺功能亢进症患者都是无症状的，他们没有任何与PHPT或高钙血症有关的症状和体征。原发性甲旁亢的主要病理生理变化是PTH分泌过多。PTH过多使骨质溶解，骨钙释放入血,肾小管和肠道回吸收钙的能力加强，故血钙增高。当血钙升高超过肾的阈值时，尿钙排出增多。磷酸钙和草酸钙盐容易沉积而形成泌尿系结石及肾钙化；10～70％的病人有肾绞痛、血尿、尿砂石等症状，欧美病人有此组症状者比中国人多。易发生尿路感染，招致肾功能损害，晚期发展成为尿毒症并引起高血压。由于高血钙、高尿钙，因此有溶质性多尿，多饮。PTH过多,骨质溶解加速，骨质普遍性脱钙，长期进展则出现全身性纤维囊性骨炎，中国甲旁亢病人骨骼病变的发生比欧美多且严重，可能与中国人民饮食中钙含量较低有关。
甲旁亢可单独表现为单纯高血钙或泌尿系统结石或骨骼病变，或两组、三组症状同时存在。自采用血钙作为本病的筛选手段后，发现约40％的病人为无症状的高钙血症。PTH过多能降低肾小管对磷的回吸收,因此尿磷增多，血磷降低，磷呈负平衡，磷的亏损也由骨骼组织承担。PTH过多使破骨细胞活性增强,伴随之成骨细胞活性也增强，成骨细胞分泌碱性磷酸酶增多，造成血碱性磷酸酶升高。原发性甲旁亢手术切除成功，高血钙和高尿钙便可得以纠正，不再形成新的泌尿系结石。但已形成的结石不会消失，已造成的肾功能损害和高血压也不易恢复。现在已经广泛认识到正常血钙PHPT，血清总钙和游离钙都在正常范围而PHPT却升高，但是首先要排除PTH升高的继发因素比如维生素D缺乏和高尿钙。这些患者并非如无症状的高钙血症患者一样被偶然发现，而一般是在绝经后妇女检查骨骼健康或骨质疏松时发现。这些患者是否以及何时转化为典型的PHPT正在研究。可以预见只有一部分会出现明显的高钙血症。PTH对肾脏的生理作用是促进肾小管对钙的重吸收。很多患者的尿钙处于正常高值或者偏高，是由于高钙血症导致肾小球滤过增多。正常钙饮食的情况下，计算尿钙的含量可以用来评估PHPT，但是尿钙并不能预测肾结石的发生。当然，PHPT评估中还是要包括尿钙以及其他结石的危险因素。如果存在高钙血症时测量24小时尿钙对手术的指导意义。
维生素D缺乏在美国非常普遍。由于维生素D对甲状旁腺功能的抑制作用，所以维生素D缺乏时会导致继发性甲状旁腺功能亢进症。PTH可以促进25-羟-维生素D转化为1.25羟--维生素D，所以可以推测PHPT患者更容易发生维生素D缺乏。另外，维生素D缺乏（低水平的25-羟--维生素D）可能加剧原发性甲状旁腺功能亢进症，因为维生素D对甲状旁腺功能的抑制作用减弱。现在认识到维生素D缺乏的患者原发性甲状旁腺的功能是活跃的。在发展中国家维生素D缺乏更为普遍，故原发性甲状旁腺功能亢进症的症状更为明显。由于没有证据显示PHPT患者的高尿钙是肾结石的危险因素，但是仍然认为24小时尿钙可以用来排除家族性低尿钙性高钙血症(FHH)。
原发性与继发性甲状旁腺亢进的结石患者的区别
高钙尿是草酸钙结石的一种常见风险因子，血清甲状旁腺激素的升高与再吸收性高钙尿和肾性高钙尿有关。然而吸收性高钙尿患者的血甲状旁腺激素是正常或偏低的，再吸收性高钙尿或原发性甲状旁腺亢进源于甲状旁腺腺瘤或增生导致的甲状旁腺激素产生过多。肾性高钙尿表现为肾小管对钙的丢失，随后刺激PTH的分泌；该类属于继发性甲状旁腺亢进。区分原发性和继续性甲状旁腺亢进是一个挑战，因为血PTH在这两种情况中均是升高的，且血钙水平也都是升高或正常。
虽然这两种疾病均能引起高钙尿，但是它们的治疗方案是完全不同的。
原发性甲旁亢：常见：（1）甲状旁腺瘤（86.5%）
（2）甲状旁腺增生（13.3%）
（3）甲状旁腺癌罕见
继发性甲旁亢:血钙↓甲状旁腺激素（PTH）↑：
a.血氯:血磷比值大于30b.尿液中尿磷↑、尿钙↓
c.血清出现三高一低高血钙、高AKP、高血氯、低血磷）
原发性甲状旁腺亢进需内分泌外科来移除甲状腺腺瘤，而对于肾漏引起的继发性甲状旁腺亢进，则需长时间服用噻嗪类利尿剂。再吸收性和肾性高钙尿均导致结石患者的PTH升高，在此我们提出一种简单的、可靠地方法来区别二者：噻嗪类利尿负荷试验。
对于患有高钙尿、血甲状旁腺激素升高、且高钙尿原因不清的患者，给予氢氯噻嗪25mg，口服，每天2次，服用2周。测定服药前和服药2周后的血甲状旁腺激素水平。对于原发性甲状旁腺亢进、甲状旁腺腺瘤或增生的患者，甲状旁腺分泌异常，血甲状旁腺素升高，且不受噻嗪类利尿剂的影响（即使是短程治疗）。因此，甲状旁腺素在服药前和服药后均是升高的。对于肾性高钙尿患者，噻嗪类利尿负荷试验后血钙水平恢复正常，随后血PTH也下降至正常水平。先前文献也证实这类患者在短期服用噻嗪类利尿剂后血PTH能降至正常。依据噻嗪类利尿负荷试验的结果，对于原发性甲状旁腺亢进患者，泌尿外科医生仅需对其行内分泌评估，随后行内分泌外科干预。而对于因肾漏引起的继发性甲状旁腺亢进，则需采用长程噻嗪类利尿剂治疗，这可以避免不必要的内分泌评估。
理论上，噻嗪类利尿负荷试验会引起急性甲状旁腺病（甲状旁腺危象），一种以血钙和PTH升高为特征的综合症，需要紧急处理。症状包括疲劳、不适、虚弱、神志改变、昏迷（很少）、恶心、呕吐、便秘、背部疼痛、肌肉疼痛、烦渴、多尿、骨痛和心律不齐。甲状旁腺危象很少发生，据报道，仅在不到2%的原发性甲状旁腺亢进患者中发生。在本实验中的几百例测试患者中，我们未发现这种并发症。噻嗪类利尿负荷试验不能用于慢性肾脏功能不全的患者，因为GFR下降会提高血PTH水平，使结果判断困难。最后，我们不确定更短程的噻嗪类利尿负荷试验是否也能达到类似结果。将来的研究可能在更短的时间内就能区分原发性甲状旁腺亢进和有肾性高钙尿引起的甲状旁腺亢进。噻嗪类利尿负荷试验能有效地区分再吸收性高钙尿（原发性甲状旁腺亢进）和肾性高钙尿（继发性甲状旁腺亢进）。在噻嗪类利尿负荷试验后，泌尿外科医生可以自信地向他们的内分泌外科学生提及PTH升高的患者，并使该类患者的管理合理化。
有一小部分结石患者同时患有原发性甲状腺亢进。尽管该病的发病率很低，但是仍建议测定血钙确定有无该病。因为如果患者有甲旁亢，通过手术纠正该病能降低结石的活性。Jabbour和其同事研究了位伴甲状旁腺亢进的结石患者，发现36（30%）位患者手术治疗甲旁亢后结石就消失了，且在随访过程中亦未出现结石；84位患者手术后仍有结石或是有结石发生；其中88%的结石和77%的新生结石在10年内溶解或是消失；在手术前肾绞痛的频率是0.66/人/年，手术后降到0.02/人/年。Mollerup和Lindewald对手术治疗患有原发性甲状旁腺亢进的患者进行了随访研究，发现新发结实率较手术前低。一项随机前瞻性研究证实了患有原发性甲状旁腺亢进的结石患者进行甲状旁腺切除术后，结石活性下降。如果血钙增高，则需进一步检测血PTH和血磷的水平。当血钙正常、但是血白蛋白异常或是患者有骨质疏松症，则需测定血中离子钙浓度。目前采用测定全段PTH的标准方法（免疫放射测定法（IRMA）和免疫化学发光分析法（ICMA））来测定PTH片段，当然这些方法也可测定整个PTH分子。该法能完整的评估目前PTH的量。一个新的更敏感的方法是通过使用IRMA来测定整个PTH分子，但是尚未被临床广泛应用。当血钙处于正常高值，尤其是患者同时有磷酸钙结石或者结石复发时，同样建议进行IRMA或ICMA来明确诊断。如果发现血PTH增高和高血钙时提示原发性甲状旁腺亢进。如果发现高血钙和全段PTH不受抑制，也强烈提示原发性甲状旁腺亢进。另外，还有部分患者是血钙正常的原发性甲状旁腺亢进患者,这些患者血中PTH水平升高而血钙正常；此时诊断该病比较困难，需排除维生素D缺乏症；也许考虑因肾钙漏引起的高钙尿症，若为该病需要噻嗪类利尿剂或是吲满速尿进行治疗。
当甲状旁腺亢进的继发原因排除后，可以考虑锝显像（核素扫描）。Tordjman和其同事对22该种情况的患者采用锝显像，发现其中有16位（73%）患者患有腺瘤。结石患者人群中，还有其它高尿钙症的病因，如恶性肿瘤、肉样瘤病、内分泌疾病、药物因素和过量使用维生素D。这些疾病的病程中PTH受到抑制。
原发性甲状旁腺亢进评估建议
1．建议草酸钙或是磷酸钙结石患者检测血钙来确定有无甲状旁腺亢进。
2．建议高血钙症的患者和血钙处于正常高值的复发结石或是含磷酸钙结石测定血PTH。
3．建议伴有甲状旁腺亢进的结石患者进行甲状旁腺切除术。
甲状旁腺切除为原发性甲状旁腺功能亢进性肾结石患者的最佳治疗。这种治疗包括切除主要病变腺瘤或切除四个甲状旁腺。切除病变组织后，尿钙有望恢复正常，同时血清钙及肠道内钙离子重吸收下降。但这些结果可能不总是可靠的。一些患者当有肾小管及肾小球病变时，结果可能是长期的高钙血症及高钙尿症。
目前尚无原发性甲状旁腺功能亢进性肾结石药物治疗方案。虽然正磷酸盐用于治疗轻中度的患者，但它的有效性安全性有待证实。这类药物只用于不能行甲状旁腺外科手术的患者。雌激素用于治疗绝经后甲状旁腺功能亢进的患者，对减少血清及尿中钙浓度有好处，原发性甲状旁腺功能亢进合并结石最好的治疗是外科切除腺瘤。
吕建林赞赏
