肾移植术后患者血肌酐进行性升高,小心B

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大家是否还记得血透患者小白兔的好朋友小灰灰吗？就是做了肾移植的那个小灰灰（点此回顾：肾移植后药物怎么吃？

移植之窗）。近期他情况不大好，出现了无症状的血肌酐进行性上升，经过检查后发现竟然是BK病毒感染。对于很多肾内科医生来说，BK病毒是一个既熟悉又陌生的名词。在治疗小灰灰的过程中，我们查阅的大量文献，给大家分享一下。

BK病毒

年BK病毒(BKV）首次被发现，但在以环孢素为基础的免疫抑制方案使用年代，肾移植术后BKV感染未得到人们重视。随着新型强效免疫抑制剂的广泛使用以及检测方法的革新，人们发现BK病毒感染率不断升高。随着高效免疫抑制剂的发展，免疫抑制在防止器官排斥的同时，也不容忽视它可能引发的机会性感染，其中BK多瘤病毒人群携带率超过85%，在器官移植受者中容易发生活化，特别在肾移植和骨髓干细胞移植受者中能引起BK病毒相关肾病（BKVN）、出血性膀胱炎和膀胱癌等严重的泌尿系统肿瘤。

BK病毒相关肾病（BKVN）

BKVN是肾移植的严重并发症，主要见于肾移植早期，BK病毒血症发生率为10%-30%，而由BK病毒血症进展为肾病的发生率约为2%。1.危险因素目前尚无有效的抗病毒治疗方法，因此BKVN是肾移植受者移植物丢失的重要原因。了解BK病毒感染的危险因素及感染机制对于减少肾移植后BKVN尤为重要。BK病毒感染危险因素包括病毒生物体、移植受者、移植过程和免疫抑制等诸多方面的因素。研究发现BK病毒血清阳性的供体移植入BK病毒血清阴性的受体后，BKVN的发生率明显上升。移植肾冷缺血时间、肾移植手术中输尿管支架的置入是BK病毒激活的危险因素。肾移植术后免疫抑制剂的使用方案也是BKVN发生的危险因素。研究发现，当他克莫司浓度＞8μg/L时BK病毒激活的危险性增加，他克莫司－霉酚酸酯－强的松三联疗法的危险度明显提高。应用环孢素或不适用霉酚酸酯的患者也有BK病毒激活的现象。Velioglu等研究发现BKV-DNA阳性的肾移植患者淋巴细胞计数显著降低（P＝0.），并且与首次BK病毒滴度呈负相关（r＝－0.；P＝0.）。供者因素受者因素HLA错配尸体肾供者高水平BKV特异性抗体女性高龄、男性低水平或BKV特异性抗体阴性手术损伤、冷缺血时间输尿管支架、输尿管狭窄急性排斥反应和抗排斥反应治疗大量糖皮质激素暴露抗淋巴细胞抗体强效免疫抑制方案他克莫司联合霉酚酸低水平或BKV特异性T细胞反应阴性因BKVN致移植肾失功再移植免疫抑制程度是BKV复制和BKVN重要危险因素，BKV复制代表着过度免疫抑制。由于免疫抑制剂的大量应用，机体免疫低下状态，容易感染BK病毒或BK病毒复制活跃。2.肾移植术后BK病毒感染肾移植术后BK病毒感染可分为三个阶段：BKV最先潜伏于肾小管上皮细胞进入尿液，称为BK病毒尿症（尿decoy细胞检测阳性）BKV破坏肾小管毛细血管进入血液，形成BK病毒血症（血浆BK病毒负荷量copies/ml）BKV进一步破坏移植肾组织致肾小管萎缩和间质纤维化，发展为BKVN（移植肾活检标本检测到BK病毒）。3.临床表现绝大多数的BK病毒感染并没有明显的临床症状。即便出现临床症状，也无明显特异性。最常见的表现为无症状的血清肌酐浓度急性上升或进展性缓慢上升，少数可有低热不适、呕吐、呼吸道症状、一过性肝功能损害、一过性膀胱炎等。BKVN导致输尿管狭窄和梗阻，多半是BK病毒侵犯尿路上皮细胞导致输尿管溃疡、坏死所致。文初提到的小灰灰并无明显的临床症状，只是在定期随访中发现血肌酐进行性升高。4.筛查与评估对于肾移植术后出现以下临床表现的人群需进行BK病毒重点筛查：爬行肌酐血肌酐异常，但排斥证据不足；免疫抑制剂强度过大；服用他克莫司的患者；抗排斥治疗后肌酐不降反升；不明原因肾积水、顽固性血尿。评估疑似BK病毒感染患者方法：

如果尿PCR检测阳性（DNAPCR载量拷贝/mL），则随后进行血浆PCR检测。

如果发现存在BK病毒血症（DNAPCR载量拷贝/mL），则进行移植肾活检。

血浆DNA载量大于拷贝/mL则为阳性结果。

如同时存在移植肾功能不全的证据则进行活检。

首先使用尿细胞学筛查。

如果4周中的连续两次尿细胞学筛查阳性和/或血浆PCR阳性(DNAPCR载量拷贝/mL)，则应进行移植肾活检，不论肾功能如何。

肾移植受者出现BKVN相关临床症状，同时发现尿中Decoy细胞（＋）、BK病毒尿症（＋）、BK病毒血症（＋）时行活检穿刺发现BK病毒包涵体时可确诊BKVN。5.处理办法（1）筛查及抢先治疗策略：用细胞学方法（诱饵细胞）定期监测病毒尿症、定期监测尿DNA负荷或尿VP-1mRNA负荷或者根据血浆DNA负荷监测病毒血症。一旦发现这些早期全身感染的标志物，则减弱免疫抑制治疗，偶尔情况下还应开始辅助性抗病毒治疗。（2）治疗策略：即对于活检证实的BK病毒诱导性肾病或推定诊断为BK诱导病毒性肾病的患者，减弱免疫抑制治疗和/或给予抗病毒药物。只有在已确诊疾病后，才实施治疗策略。对于已确诊的BK病毒诱导性肾病，目前尚无一致有效的抗病毒治疗方案，有15%-50%的受累个体会因BK病毒诱导性肾病发生移植失败。相比之下，在检测到BK病毒血症时抢先停用免疫抑制方案中的抗代谢药物，可防止大多数病例进展至BK病毒诱导性肾病。根据肾活检结果确定是否进行后续干预：（1）如果肾活检显示存在间质性炎症及BK肾病，可给予静脉用免疫球蛋白(IVIG)、减少免疫抑制治疗，以及进行抗病毒治疗。（2）如果肾活检显示存在BK肾病，则根据情况减少免疫抑制治疗和进行抗病毒治疗。（3）如果肾活检未发现BK肾病的证据，则减少免疫抑制治疗并继续每2周监测1次血BK-PCR，直至结果呈阴性。6.BKVN的治疗　免疫抑制剂减量是BK病毒感染治疗的基础，辅以其他措施如抗病毒药物可以协助清除血液中BK病毒、降低移植排斥的风险。（1）适当减少免疫抑制药物：对于已确诊的BKVN的肾移植受者，降低免疫抑制剂量作为首选治疗措施。其方案是立即停止霉酚酸酯或硫唑嘌呤，同时将免疫抑制剂剂量降低为25%～50%。减量后，免疫抑制药的药物谷浓度应维持Tac＜6ng/ml或CsA在～ng/ml甚至更低。研究发现单独降低免疫抑制剂后，移植物丢失系数大为降低，并且干预治疗组受者1年移植物存活率明显高于未干预治疗组（P＝0.03），BKVN治愈率＞70%。但是，免疫抑制剂减量对移植肾5年存活率无明显影响，并且在减量过程中要警惕急性排斥反应的发生。（2）更换免疫抑制剂方案：虽然过半的移植中心选择将原有的抑制剂剂量减半，但是免疫抑制剂的更换也比较常见。Tac转为CsA是一种常见的免疫抑制剂转换方案，因为在联用MMF时，CsA比Tac有更低的BK病毒感染发生率。另外，把钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）转化为西罗莫司（SRL）后能有效降低BKVN患者血清和尿液中BK病毒的DNA载量，并减少移植肾丢失率。但是，SRL的使用会引起部分患者蛋白尿的发生，需要引起警惕。（3）抗病毒治疗：西多福韦是最早应用于BKVN治疗的抗病毒药物。但是，最近的一项研究报道免疫抑制剂减量联不联合西多福韦对病毒清除率和移植肾存活率均无明显差别。另一方面，西多福韦的肾毒性也是限制其临床应用的一大因素。来氟米特是一种抗炎药物，同时具有免疫抑制和抗病毒特性，因此被用于治疗BKVN。研究发现停用MMF后，低剂量CNI联合来氟米特能有效清除血清BK病毒的DNA载量并获得稳定的移植肾功能（12/13，92.3%）。但是，仍需更大规模的前瞻性病例对照研究来证实。此外，来氟米特具有一定的肝毒性，需定期检测肝功能以防发生肝功能衰竭。（4）BKVN后移植物丢失的再次移植：目前认为，BKVN导致的移植肾丢失并非再次移植的禁忌证，再次移植不失为BKVN后移植物丢失的治疗方法之一。但是，前提是在再次移植前明确无明显BK病毒的活动，在移植后尽量避免使用过强的免疫抑制剂。Womer等报道了2例BKVN导致的移植物失功而行再次肾移植的案例，手术切除了无功能肾，术后移植肾功能稳定。（5）其他治疗方法：静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）包含有抗外源性抗原、病毒和细菌的抗体，被广泛应用于各种病毒和细菌感染。研究报道对4例血清BK病毒DNA持续阳性的患者在免疫抑制剂减量的基础上给予2g/kgIVIG治疗，结果发现4例患者血清BK病毒DNA全部转阴。Vu研究报道IVIG不仅能有效清除BK病毒血症（90%，27/30），还能提高移植肾/人1年存活率（96.7%/%）。氟喹诺酮类抗生素在体内通过抑制BK病毒largeT抗原的表达和细胞酶的形成抑制BK病毒复制。研究发现，肾移植术后口服环丙沙星（mg，2次/d）30d能有效降低BK病毒感染的发生。但是，其远期疗效仍待进一步观察。BKVN治疗后，应该如何管理免疫抑制剂呢？应根据患者特征和风险水平个体化免疫抑制管理。近50%的BKVN移植物丢失是由排斥反应所致而非病毒感染控制不当。低排斥风险（年龄65岁，第一次移植）肾移植患者，不建议再次使用抗代谢药，可使用钙调神经磷酸酶抑制剂和泼尼松维持治疗。高危（二次移植或供体特异性抗体阳性）肾移植患者，可在连续3次病毒载量阴性后再次使用抗代谢药。再次使用抗代谢药后，应每月监测病毒血症；病毒血症复发者，永久性停用抗代谢药。BK病毒相关性肾病临床虽不常见，但却是影响移植物存活的重要因素，所以必须在确诊诊断后开始治疗。

参考文献

1.NEnglJMed;:

2.NEnglJMed;:

3.TransplInt2;22:

4.NephrolDialTransplant;27:.

5.武汉大学学报（医学版）年7月第37卷第4期

6.BKVirusNephropathy.CJASNDecember,13(12)-

策划

静姝

题图

站酷海洛

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