浆细胞骨髓瘤多发性骨髓瘤的检验诊断
2019-7-25 来源：不详 浏览次数：次相关阅读：
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贫血、骨痛、肾功能不全、高钙血症？当心多发性骨髓瘤
浆细胞骨髓瘤（PCM），同义词包括多发性骨髓瘤（MM），髓性浆细胞瘤
是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种恶性肿瘤，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌过量的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位，即M蛋白（monoclonalprotein），正常多克隆浆细胞的增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、贫血、感染等一系列临床表现。尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。
一、以下来自《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第4版）》（年出版）：
（二）WHO将浆细胞骨髓瘤（红色下划线）归入成熟B细胞肿瘤，
（二）WHO认为无症状（焖燃性）骨髓瘤、非分泌骨髓瘤和浆细胞白血病，均是浆细胞骨髓瘤的“变型”：
二、以下来自《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（修订第4版）》（年出版）
（一）和上一版变化不大，WHO依然将浆细胞骨髓瘤（红色下划线）归入成熟B细胞肿瘤，
（二）依然和和上一版变化不大，WHO认为无症状（焖燃性）骨髓瘤、非分泌骨髓瘤和浆细胞白血病，均是浆细胞骨髓瘤的“变型”：
临床特点
国内多个大宗报道MM发病高峰集中在50~65岁，中位发病年龄在60岁左右，40岁之前所占比例为5%~10%，较为少见，早期多无明显症状。
（1）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官侵润与破坏：
①骨痛、骨质疏松和病理性骨折；
②脾、淋巴结、肾脏以及肝脏等肿大；
③贫血；
④其他：髓外骨髓瘤、神经浸润，可发展为浆细胞白血病。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。
（2）血浆蛋白异常：
①感染；
②高粘滞综合征；
③出血倾向；
④淀粉样变性和雷诺现象
（3）感染和肾功能不全，也是死亡的主要原因。
可将MM的主要症状概括为"螃蟹（CRAB）"：
血钙增高(calciumelevation，C)
肾功能损害(renalinsufficiency，R)
贫血(anemia，A)
骨病(bonedisease，B)
血象
不同程度的贫血，多属正常细胞、正常色素性。贫血随病情的进展而加重。成熟红细胞呈“缗钱”状排列。
可有少数幼粒-幼红细胞。血沉加快。
晚期患者有全血细胞减少。骨髓瘤细胞可在外周血出现，当2.0×10^9/L时，应诊断为浆细胞白血病。
骨髓象
骨髓瘤细胞占有核细胞总数10%以上。该细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈灶性、斑片状分布，因而有时需多部位穿刺才能诊断。
典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大，直径为30-50um，外形不规则，可有伪足。胞核为长圆形，偏心，核染色质疏松，排列紊乱，可有1-2个大而清楚的核仁。
也可见双核、多核、多分叶；因为核不成熟和多形性核很少出现在反应性浆细胞，所以他们是肿瘤性浆细胞的可靠提示。
胞浆较为丰富，呈灰蓝色或火焰状不透明，常含有少量嗜天青颗粒和空泡。
有些瘤细胞含嗜酸性包涵体（Russel小体）：
有些瘤细胞含有大量空泡（桑葚细胞）或排列似葡萄状的浅蓝色空泡（葡萄状细胞）：
骨髓活检可提高检出率。瘤细胞的大小，形态和成熟程度与正常浆细胞有明显不同。
血液生化检查
1、异常球蛋白血症：可表现为总蛋白升高，以球蛋白为主，白蛋白下降。升高的球蛋白主要为M蛋白（三种类型：①免疫球蛋白分子；②游离的轻链，即本周蛋白；③某种重链的片段）。
2、血钙、血磷测定：增高。
3、血清碱性磷酸酶：正常。
4、血清β2微球蛋白：增高
5、血清乳酸脱氢酶：增高
6、尿液检查：蛋白尿、本周蛋白
血清及尿液蛋白检测
1、主要特点
（1）75%左右骨髓瘤患者血清蛋白电泳可检测到M成分；
（2）70％左右的患者尿中发现M成分，即B-J蛋白；
（3）白蛋白正常或减少，正常的γ-球蛋白比例减少
2、判断M成分的存在：
（1）血清蛋白电泳上出现M成分；
（2）免疫电泳出现异常沉淀弧；
（3）两种轻链显著不平衡-免疫固定法；
（4）单克隆免疫球蛋白、轻链的定量-速率散射比浊法。
3、依据M成分分型：
（1）IgG型：约占70%，呈现典型MM临床表现；
（2）IgA型：约占23%～27%，有火焰状瘤细胞（如下图）、高血钙、高胆固醇；
（3）IgD型：含量低，不易在电泳中出现，多见于青年人，常出现高血钙、肾功能损害及淀粉样变性；
（4）IgM型：本型少见。易发生高粘滞血症或雷诺现象；
（5）IgE型：罕见，骨损害少见，易并发浆细胞白血病；
M蛋白在血清蛋白电泳上的位置取决于单克隆免疫球蛋白的类型
（6）轻链型：约占20%，瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，尿中出现大量B-J蛋白，而血清中检测不到M成分，瘤细胞生长快，病情进展迅速，常有骨损害，较易出现肾功能不全；
（7）双克隆或多克隆免疫球蛋白型：约占1%
4、不分泌型
约3%的浆细胞骨髓瘤在免疫固定电泳时缺少M蛋白。当用免疫组化染色，大约85%的非分泌性骨髓瘤肿瘤性浆细胞的胞浆内出现M蛋白，这些患者中约15%不合成胞浆Ig（非生产性骨髓瘤）。多达2/3的患者血清游离轻链和/或异常游离轻链比例升高，这表明许多病例其实是少量分泌。
细胞遗传学
详见“预后评估与危险分层“”
诊断
一、诊断标准
参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。
二、分型
依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。
三、分期
按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系和修订的国际分期体系(R-ISS)进行分期(表4，表5)。
鉴别诊断
MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。
预后评估与危险分层
MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中。
MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatricassessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主要用于预后判断(表5)。此外，Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗(表6)。
治疗反应的深度和微小残留病(MRD)水平对MM预后有明显影响。
参考资料：
1、临床血液学检验/许文荣，王建中主编.—5版.北京：人民卫生出版社，.1
2、中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会，中国多发性骨髓瘤诊治指南(年修订)[J].中华内科杂志,,(11):-.
3、造血与淋巴组织肿瘤WHO分类/StevenH.Swerdlow等编；周小鸽等译.—4版.北京：诊断病理学杂志社，
4、SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ(Eds):WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues(Revised4thedition).IARC:Lyon
