索拉非尼相关不良事件管理

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　索拉非尼　　　　　　

索拉非尼是一种口服的多重激酶抑制剂，已经通过美国食品药物管理局批准，用于治疗不可切除性肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC)和晚期肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC)。推荐起始剂量是mg(2片)，一天2次口服，不随食物一起服用。在近期报道的GIDEON(肝细胞癌治疗决策总体研究和其索拉非尼治疗)最终分析中数据显示Child-PughB(.5mg)级患者较Child-PughA(mg)级患者索拉非尼平均每日剂量稍高。GIDEON是针对肝细胞癌患者的非干预性IV期临床研究。但总体而言，不考虑Child-Pugh状态，患者间的剂量基本保持一致。然而，为了治疗一些不良事件，必须要暂停治疗或减少药物剂量。与索拉非尼治疗相关的可影响生活质量的最常见的不良事件包括手足部皮肤反应、皮疹（经常发生表现为影响四肢和躯干的丘疹和红斑爆发）、胃肠道不适和疲劳。高血压(HTN)，作为另一个常见的不良事件，并不直接影响生活质量。比较令人担忧的其它不常见或少见的不良事件包括心血管事件（除了高血压外，包括充血性心力衰竭、心肌缺血和/或梗死、高血压危象和QT间期延长），门脉高压和静脉曲张出血，创伤愈合不良以及皮肤鳞状细胞癌。

　　　　　　

内脏器官疾病患者(RCC和HCC)和非内脏器官疾病患者[分化型甲状腺癌（DTC）]具有不同的挑战(例如HCC患者一般患有潜在的肝硬化，RCC患者可能患有高血压和高钙血症，DTC患者可能患有低钙血症)。此外，随着健康状况的下降，总体而言不良事件增加，这与索拉非尼治疗可能直接相关，也可能不直接相关。相反，非内脏器官疾病患者（如DTC）健康状况相对较好，可进行索拉非尼长期治疗。因此，治疗人群和治疗疗程不同，不良事件的治疗和处理方案也不同。然而，不考虑患者人群，不良事件的成功处理和治疗保证了患者能够耐受全剂量的索拉非尼治疗，因此促使患者继续进行索拉非尼治疗，获得较好的生活质量。

　　　　　　　　　　

本文所呈现的数据包括来自关键关键的III期索拉非尼（单药）临床研究的安全性结局，这个临床研究促使美国食品药物管理局批准在HCC和RCC患者中应用索拉非尼治疗。同样本文也来自II期DTC(单药)临床试验的数据，该试验已经完成发表，达到主要终点，并引导III期研究。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

索拉非尼相关不良事件

　　　　　　　　　　　　　　　　　　手足皮肤反应

一般为1级或2级，其对患者的生活质量（QOL）具有明显影响。HFSRs一般在索拉非尼治疗的前6周出现，但也可能早在治疗启动后1-2周即发生。

　　　　　　　　　　

管理方案

处理HFSR不良反应的主要目的是保证患者维持初始治疗时的索拉非尼的治疗剂量。这可以通过患者教育和主动处理实现，一般包括使用厚厚的以尿素为基本成分的乳液保持手部和足部的湿润，清除皮肤厚茧（过度角化），穿着合适的鞋子以保证压迫区域最小，避免使用热水。处理的基础在于保证皮肤良好的湿润度，定期清除厚茧和必要时应用止痛药。根据作者的临床经验，为了主动处理手足部皮肤反应，我们强烈推荐在索拉非尼开始后前2个月内医生每2周检查一次患者。发生1级或2级HFSR时，患者一般不需要更改索拉非尼的剂量或用法，而继续索拉非尼治疗。1-2次剂量暂停后不再发展的不可耐受的2级HFSR或3级不良事件(例如患者不能走路)也许需要减少药物剂量。索拉非尼治疗后3个月HFSR不再加重。针对肾细胞癌患者的III期肾癌治疗方案整体评估试验(TreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrial，TARGET)的亚组分析发现，HFSR的总发生率在第一个周期后趋向于高峰(29%)，随后的周期报道例数较少(在第2、3、4周期分别为16%，3%和1%)。3/4级HFSR，如果确实发生，也在较早的治疗周期（1-5周期和第7周期）发生的最频繁。索拉非尼治疗分化型甲状腺癌（DTC）的II期临床试验中(N=55)，在治疗第2周期时HSFR的严重程度达到高峰，在第6周期时下降(在第2周期和第6周期分别有39%和10%的患者出现2-3级HFSR)；由于HSFR，17名患者(31%)必须减少药物剂量。在HFSR最早体征出现时通过合适的处理，可以引导患者不需要减少索拉非尼的剂量或者中断治疗从而度过治疗最困难的时期得以继续治疗。

　　　　　　　　　　皮疹

皮疹在索拉非尼治疗的患者中常见，表现为四肢的斑疹或丘疹，有时躯干上也有，经常在治疗起始1个月内发生。索拉非尼治疗DTC的II期临床试验中，皮疹的严重性在第1周期达到高峰，在第3周期下降（在第1周期和第3周期分别有19%和5%的患者发生2-3级皮疹）。一般而言，在12周期治疗后皮肤不良事件（包含皮疹和HFSR）的严重性和患病率达到稳定状态。由于皮肤不良事件而需要减少剂量的30名患者（55%）中，31%的患者到研究结束时都能恢复原先的全剂量索拉非尼治疗。

　　　　　　　　　　

处理方案

大部分皮疹无痛，可以自行消退。患者教育是必需的。改用柔和无味道的肥皂、增加润肤剂的使用、避免使用热水和穿着宽松的天然纤维材料的衣服可以缓解皮疹所导致的不适。已经发表的数据表明当皮疹较轻时局部皮质类固醇外用在治疗早期具有一些疗效。另外，尽管可以考虑使用抗组胺药，但这些药物疗效甚微。作者治疗的患有严重皮疹的4名患者，经过短疗程口服皮质类固醇激素治疗而治愈；然而，目前尚未有临床试验数据支持应用这种方案。

　　　　　　　　　　上腹痛：消化不良

胃肠道上部不良事件多是由于返流或消化不良所致，1级和2级消化不良症状在索拉非尼治疗的患者中经常发生。上腹痛可长期影响患者，导致食欲下降和厌食，最终可能导致（有时严重情况下）体重下降。

　　　　　　　　　　

管理方案

不同的肿瘤类型中消化不良的处理方案一般相似。可以通过低纤维饮食、索拉非尼服用时间更改为一直在饭前服用以及应用补充品如益生菌和消化酶控制消化不良症状。如果这些方法无效，那么增加质子泵抑制剂和用于治疗胃溃疡并对胃食管反流病(GERD)患者有效的硫酸铝悬液可能有用。然而，近期基于质子泵抑制剂较硫酸铝治疗GERD优势的强大证据所制定推荐指出硫酸铝治疗非妊娠GERD患者几乎无作用。

　　　　　　　　　　腹泻

索拉非尼治疗经常伴有腹泻。腹泻在CTCAE中一般为1/2级。在内脏器官疾病患者中，治疗早期（治疗开始即时或治疗8周内）即可发生腹泻。在TARGET临床试验中，肾细胞癌患者中腹泻发生偏早(在1个月内)，在索拉非尼治疗的较早周期内腹泻的总发生率增加（在第1、2、3、4周期内腹泻发生率分别为23%,23%,29%和39%）。然而，在DTC患者中，腹泻发生一般偏晚，一般在索拉非尼开始治疗后的近3-4个月内。在DTC中，腹泻发作较慢，之后维持稳定，由于营养不良而急剧加重。作者发现，不考虑肿瘤类型（RCC,HCC,DTC)，大部分患者（80%）腹泻间歇发生（例如每周2-3天）；然而，在肝细胞癌患者中，腹泻发生更频繁(近5%的患者每天发生10-20次)。乳果糖联合使用治疗肝细胞患者的肝性脑病是另外一个胃肠道不适的原因。不能控制的腹泻很容易导致并表现出脱水和电解质紊乱，同时对患者的生活质量和抗癌治疗的耐受性产生影响。

　　　　　　　　　　

管理方案

腹泻的治疗方案在不同的肿瘤类型间相似，一般包括饮食调整、腹泻症状控制和监测/维持电解质平衡。在作者经验中，1级或2级腹泻很少需要减少或中断索拉非尼治疗。如果需要对症治疗腹泻，大部分患者单一药物治疗如复方苯已哌啶便可控制良好，控制良好前可增加药物剂量。然而，对服用乳果糖的肝细胞癌患者而言，需要减少剂量。

　　　　　　　　　　疲劳

在索拉非尼III期临床试验(HCC和RCC)和II期临床试验(DTC)的患者中经常报道有疲劳。疲劳一般是自限性的，一般发生在索拉非尼治疗的前4-6个月，在治疗大约5-6个月时恢复正常(作者经验)。然而，在肝细胞癌患者中，疲劳的原因经常不清楚，是与药物相关还是由于潜在的肝脏疾病或其它癌症治疗如最近或正在进行的经导管肝动脉化疗栓塞术。

　　　　　　　　　　

处理方案

由于疲劳可以是其它潜在问题的症状，对患者应该进行其它可治疗的参与因素评估，这些因素包括情绪压力（如抑郁、焦虑）、其它药物的不良事件、疼痛、贫血、睡眠紊乱、营养问题（如体重改变和饮食改变、人体体液/电解质紊乱）、体力活动下降以及并发疾病（例如酒精成瘾/药物滥用、感染、心脏、内分泌、胃肠道、肝脏、神经、肺和肾功能障碍）。一般不需要对疲劳患者进行药物治疗。不同于HFSR和腹泻，与索拉非尼相关的疲劳有可能不经治疗或剂量调整在治疗6个月左右恢复正常。就期望和如何相应的调整日常活动对患者进行教育是处理疲劳症状的关键。

　　　　　　　　　　高血压

据报道在DTC患者中高血压发生率较高于HCC和RCC患者。然而，这也许是由于DTC患者治疗疗程较长所致。同样，需要注意的是DTC数据是临床II期试验数据，而HCC和RCC数据均来自临床III期试验，相对而言更加成熟。来自参与一项随机终止临床试验的接受索拉非尼治疗的名实体瘤患者的回顾性队列研究的最新数据(mg，一天2次，连续持续12周)表明RCC患者收缩压（systolicbloodpressure，SBP)和平均脉差明显高于非RCC患者。在这项研究中，分别有72%的RCC患者和32%的非RCC患者其收缩压至少增加20mmHg(平局增加:30mmHg[RCC]V19mmHg[非-RCC]);P.。HTN一般在索拉非尼治疗的前6周内发生；因此，在索拉非尼治疗开始后应该定期监测血压（BP）(至少一周一次)。尽管部分患者在索拉非尼治疗开始前已经患有高血压且已经服用降血压药物治疗，晚期肝硬化患者(例如HCC患者)由于周围血管扩张而以低血压为特点，大约一半的肝硬化和腹水住院患者会发生低血压。因此，在一部分这样的患者中索拉非尼实际上可能帮助恢复正常血压。腹泻会导致脱水和低血压，可能掩盖高血压的表现，当腹泻纠正后，高血压显现。高血压得到良好控制后，一般不需要重新处理，索拉非尼的剂量一般也不需要调整。

　　　　　　　　　　其他心血管危险因素

长期应用(1年)索拉非尼会导致额外的心血管危险因素；这包括血栓栓塞和心脏缺血事件。肿瘤类型不同，酪氨酸激酶抑制剂-相关的动脉血栓栓塞事件(ATEs)相对风险似乎也不同。在HCC患者(N=)和RCC患者(N=)的大型临床试验中，治疗组ATE相对风险（95%可信区间）较安慰剂组分别为2.03(0.62-6.68)和6.00(1.35-26.66)。RCC组较对照组差异具有统计学意义(P=0.)但HCC组较对照组差异无统计学意义(P=0.)。RCC患者心脏安全性研究中发现，RCC患者左心室射血分数下降发生率为2%。

　　　　　　　　　　

处理方案

对于HTN和所有的心血管不良事件而言，患者教育极其重要。应该时刻提醒患者注意心血管不良事件并及时向其保健团队报告其症状。肿瘤类型不同，治疗推荐也不同；然而，高血压一般应该根据医疗实践标准和高血压预防、识别、评估和治疗联合委员会(JNC7)制定的指南进行治疗。

　　　　　　　　　　门脉高压和静脉曲张出血

静脉曲张出血与门脉高压是肝细胞癌特异性不良事件，与索拉非尼治疗无关。尽管不常见，但静脉曲张出血在肝细胞癌患者中可能很严重，可能是由于肝硬化或者肝硬化基础上乙肝/丙肝感染所致。在III期SHARP(索拉非尼治疗HCC评估随机方案)临床试验中入组的肝细胞癌患者，静脉曲张出血的风险在索拉非尼组(2%)和安慰剂组(4%)没有明显差异。总的来讲，所有肿瘤类型的患者中出血事件的风险包括HCC,RCC和DTC)很少;因此，这不应该是撤销索拉非尼治疗或手术的原因。在肝硬化患者中应该采取常规的静脉曲张筛查和预防，作为标准处理方案。

　　　　　　　　　　创伤愈合

尽管在索拉非尼治疗过程中，创伤愈合不良发生率低，但它仍然得到了临床医生的







































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