作为医护人员，你还需要知道哪些骨转移的
2019-3-7 来源：不详 浏览次数：次两分钟了解《骨转移手册》
编者按
昨天，我们推出了《骨转移手册——患者指南》第一章骨转移，让广大读者对骨转移领域有一个通俗易懂的概念，而今天连载的是《骨转移手册——医护人员专业版》一书。主编GillianBedard和ErinWong，以及编者PhilizGohR.N.、JoelFinkelstein和EdwardChow总结了目前对骨转移的理解及能让患者获益的最佳治疗措施，以期为广大从事骨转移治疗的专业人士提供参考。
骨转移的病因和流行病学
骨转移的病理生理学
破骨细胞活性vs.成骨细胞活性和骨重建
成骨性、溶骨性及混合性病变
骨转移的临床表现
以上五点为本期连载的主要内容，需要减缓浏览速度。
下周末预告：骨转移的影像检查
01
病因和流行病学
骨转移是乳腺癌和前列腺癌最常见的转移部位，占晚期肿瘤患者的60%~75%。另外，肺癌、甲状腺癌、肾癌发生骨转移的比例为30%~40%（图1）。50%确诊癌症的患者最终会发生转移，其中超过50%会转移至骨。目前，骨转移的确切发生率还不清楚，据估计美国每年死于骨转移的患者为~人。
图1.肿瘤患者发生骨转移的比例
*，数据来自尸检研究；?，数据基于PSA升高的CRPC患者（无论是否ADT）；1，ColemanRE.ClinCancerRes.；12：s-s；2，TannkckIF.NEnglJMed.；：-；3，PetrylakDP，etal.NEnglJMed.；：-；4，ScherHI，etal.ClinCancerRes.；11：-。
确诊骨转移后，患者的生存时间因肿瘤类型、肿瘤分级、体力状态、年龄、骨外转移情况、肿瘤标记物水平、骨疾病程度等因素不同而差异较大。平均生存期可以从肺癌的6个月到前列腺、甲状腺、乳腺癌的数年之久（表1）。多达40%的乳腺癌患者转移的第一个部位是骨。如果患者仅有骨转移，他们的平均生存期会相对较长。随着患者生存期的延长，最主要的挑战是如何提高患者的生活质量。
骨转移可以累及骨的任何部位，主要发生在血流丰富的红骨髓。此外，骨是人体内最大的生长因子贮藏处，包括转化生长因子（TGF-?）、胰岛素样生长因子（IGF-1和IGF-2）、血小板源性生长因子（PDGF）和钙。在正常骨重建过程的骨吸收阶段，这些生长因子被释放、激活，最终成为肿瘤生长的肥沃土壤。在长骨，近端区域发生骨转移通常早于远端区域。股骨（50%）和肱骨（15%）是较常见的由于骨转移而发生骨折的部位。骨折的发生严重影响着患者的生活质量。骨转移可继发严重骨痛、病理性骨折、脊髓压迫或高钙血症。
02
病理生理学
新近研究主要集中在肿瘤转移的多级细胞过程。首先，恶性肿瘤细胞必须脱离它原来的部位。对乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及胰腺癌的研究发现，E–钙黏蛋白（一种细胞表面的黏附分子）的表达缺失是细胞解离的早期步骤。
在侵犯血管或淋巴系统之后，恶性肿瘤细胞必须在到达最终目的地之前在机体的免疫反应中存活下来。在远处转移的部位，恶性细胞需要黏附基底膜、侵入周围组织、诱导血管生成，并形成新的细胞团。已经发现，来源于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子（细胞内黏附分子、血管细胞黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子）、整合素家族以及选择素家族受体，均与靶点位置基底膜蛋白（层连接蛋白）的黏附有关。侵犯组织之后的肿瘤继续生长则需要新生血管的生成。
单纯的力学原理能够解释恶性肿瘤在软组织中的侵袭行为，但这个理论并不能解释对钙化组织的侵犯和破坏，例如骨。为了在骨中建立转移灶，骨髓中的恶性细胞需要与正常骨细胞（破骨细胞和成骨细胞）相互作用。恶性肿瘤细胞的产物直接或间接地造成了骨吸收，并允许肿瘤细胞在再吸收部位侵犯和生长。肿瘤细胞的生长因子和细胞因子的表达，影响了正常骨细胞之间的相互作用。破骨细胞和成骨细胞间的平衡，决定了这个病变是溶骨性的、成骨性的，还是混合性的。
已经证实，肿瘤细胞升高表达白细胞介素–6、白细胞介素–11、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），提高了破骨细胞活性，导致骨吸收。骨吸收导致骨源性生长因子的释放，尤其是TGF-β的释放，反过来它能够与肿瘤细胞上的受体发生反应，这就建立了所谓骨转移的恶性循环，即通过对骨细胞的刺激产生利于肿瘤细胞的微环境，并促进转移的发生。这种与成骨性病变相关的异常的新生骨形成，与成骨细胞分泌内皮素–1和IGF有关。即使在成骨性病灶中，与正常相比，破骨细胞的活性也是相应增加的。
恶性循环的关键步骤（图2）：
肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），它是成骨细胞产生NK配体的主要刺激物。
PTHrP诱导产生RANK配体，下调成骨细胞骨保护素的产生，由此刺激了破骨细胞生成。
肿瘤细胞产生和分泌的其他因子（内皮素-1、白细胞介素-6、前列腺素E2、TNF、巨噬细胞集落刺激因子）也增加了NK配体的表达。
肿瘤环境中NK配体表达的增加导致了破骨细胞的形成、活化以及存活的增加，造成了溶骨性损伤。
溶骨（骨吸收过程）导致骨源性生长因子的释放，包括转化生长因子β（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGFs）、成纤维细胞生长因子（FGFs）、血小板生长因子（PDGF）、骨形态发生蛋白（BMPs）。
这些因子增加了PTHrP的产生，或直接促进了肿瘤的生长。
特别的是，结合在肿瘤细胞表面受体上的生长因子激活了自身磷酸化，以及包含了SMAD蛋白（多数TGF-β通路的胞浆介质）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的信号传导。
骨破坏增加了局部细胞外钙离子（Ca2+）的浓度，这能够促进肿瘤的生长和PTHrP的产生。
这些通路的信号传导促进了肿瘤细胞的增殖和PTHrP的产生，循环得以继续。
图2.肿瘤转移骨破坏的“恶性循环”示意图
03
破骨细胞活性vs.成骨细胞活性和骨重建
成人骨骼通过成骨细胞及破骨细胞的协调活动而不断进行自我更新，其中90%是骨重建。正常骨组织中，存在着一个平衡的骨重建顺序：首先，破骨细胞吸收骨质，然后，在同一部位成骨细胞形成新骨（图3）。
图3.正常骨的矿化
成骨细胞由称为骨前体细胞的一种梭形细胞分化而成，分布于骨膜、哈佛系统（HaversianSystem）及骨髓腔。他们负责骨细胞外基质的合成和钙化，并调节破骨细胞的成熟和激活。
破骨细胞是一种多核巨细胞，可介导骨基质的吸收。他们存在于骨吸收后的凹陷中，即骨吸收陷窝（HowshipLacunae）。骨吸收过程首先是骨胶原脱钙，随后是非胶原蛋白的降解和胶原纤维的分解代谢。有机和无机产物会通过跨细胞转运至破骨细胞的游离面，在此与细胞膜融合并将其成分释放至细胞外液体中。这一机制对释放钙离子进入血液循环起着巨大作用。
骨重建包括的阶段：激活、吸收、逆转和形成
激活：在骨重建的激活过程中，静息状态的骨表面转化为重建骨表面。破骨细胞前体细胞聚集到骨衬细胞层，分化为成熟活跃的破骨细胞。
吸收：破骨细胞通过在细胞与骨表面之间产生一种酸性微环境，去除骨基质中含有的矿物质和有机成分。吸收面会形成扇形的侵蚀表面，称为骨吸收陷窝（HowshipLacunae）。这一吸收过程在皮质骨持续约30d，在松质骨持续约43d。
逆转：一旦破骨细胞吸收了基质中的矿物质和有机物，这个阶段就开始了。这个阶段会出现破骨细胞凋亡，成骨细胞聚集到骨表面。
形成：被破骨细胞清除的旧骨质，被随后由成骨细胞所形成的新的健康的类骨质（未矿化的胶原基质）取代。胶原基质为矿物质（主要是羟基磷灰石）沉积提供了基本结构。这一形成过程在皮质骨中需要约90d，在松质骨约d。
在矿化阶段，这些沉积物使基质逐渐变硬，最终形成新骨。
04
成骨性、溶骨性及混合性病变
骨转移可表现为溶骨性、成骨性（或硬化性）或混合性。这种分类其实是正常骨重建这一连续过程失去平衡的表现（图4）。因此，骨转移会导致骨质破坏（溶骨性病变）和异常骨形成（成骨性病变），或两种病变同时存在（图5）。
图4.正常生理活动中，骨吸收和形成是一个动态平衡过程
图5.根据影像学区分的溶骨性或成骨性骨转移中都存在破骨细胞
单纯溶骨性病变常继发于肾脏、甲状腺、子宫和胃肠道的恶性肿瘤（图6）。单纯成骨性病变常见于前列腺癌患者。混合病变一般发生于肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌患者。
图6.肱骨溶骨性病变
在溶骨性骨转移的患者中，破骨细胞的形成和活性增加；然而，破骨细胞活性增加的因素也因原发肿瘤类型的不同而不同。NKL通路是这些肿瘤源性因子在形成破骨细胞诸多过程中的共同中介。当患者的骨破坏和骨净丢失占主导时，影像学上可见到溶骨性表现。
相反，骨形成过量的患者会出现成骨性转移（图7）。前列腺癌骨转移患者的影像学通常表现为不透亮区域的增加，这是由于成骨细胞所致的过量的新骨基质形成（图8）。溶骨性转移往往会导致细胞高度聚集，而成骨性病变由于纤维间质中膜内成骨的骨岛大量出现，因此细胞相对较少（图9）。研究表明，即使在成骨性病变中也存在破骨细胞活性的增加和继发的吸收腔。生化分析也表明，成骨性病变患者的骨吸收率升高。这说明骨溶解的病理性增加与所有骨转移相关，无论是溶骨性转移或成骨性转移。混合性病变包括硬化性转移和溶骨性转移。
图7.股骨成骨性病变
图8.成骨微环境显示破骨细胞和成骨细胞的活性都增加
图9.成骨病变中异常骨形成会导致不成熟编织骨的形成
前列腺癌相关的成骨性转移可见典型新生骨，特征表现为矿化和微结构存在明显缺失的编织骨。
05
骨转移的临床表现
与骨转移相关的疾病通常称作骨相关事件（Skeletal-RelatedEvents，SREs），包括需要止痛药物治疗、放射治疗或手术治疗的骨痛、高钙血症、病理性骨折以及脊髓或神经与骨转移相关的疾病通常称作骨相关事件（Skeletal-RelatedEvents，SREs），包括需要止痛药物治疗、放射治疗或手术治疗的骨痛、高钙血症、病理性骨折以及脊髓或神经根的压迫。骨转移通常从骨髓开始，因此富含较高比例红骨髓的骨骼(如躯干骨)更容易受累。通常，患者确诊时就表现为多发骨转移。但是，多达10%的肾癌或神经母细胞瘤可以仅表现为单一的骨转移病灶。
最常见的临床症状是疼痛，70%~90%的骨转移患者都会出现。这种疼痛既可以是局限性疼痛也可以是广泛性疼痛。四肢病变的疼痛常常界限清楚，相反，在脊柱或骨盆受累区域，疼痛则是模糊的、广泛的症状。如果病变位于承重区，疼痛会因负重活动而加重。
脊柱转移也可能仅表现为背痛（主要是由于力学的不稳定性），或伴随神经症状（如麻木、刺痛、虚弱、失禁等）。起初，疼痛来自于骨骼中存在的肿瘤细胞所释放的炎症介质、神经肽以及细胞因子。此外，肿瘤团块效应引起骨内压升高也会导致疼痛，同时刺激骨内和骨膜的神经末梢。
功能性疼痛是由于骨机械强度下降、无法再承受日常活动所需要的正常应力所导致的（图10）。出现功能性疼痛可以作为判断是否会发生骨折的一项指标。机械性疼痛多与溶骨性破坏引起局灶性骨丢失相关。值得注意的是，影像学上成骨性病变也可能因溶骨性区域而降低骨强度。这增加了成骨性病灶内的破骨细胞活性，进而破坏骨结构的完整性。
图10.骨的结构影响其力学性能
参考文献
[1]Coleman，R.E.().Clinicalfeaturesofmetastaticbonediseaseandriskofskeletalmorbidity.ClinicalCancerResearch，12，s-s.
[2]Roodman，G.D.().Mechanismsofbonemetastases.NewEnglandJournalofMedicine，，-.
本文主译
于胜吉
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/
中国医学科学院北医院骨科
张娜
医院/医院放疗科
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