柳叶刀解读多发性骨髓瘤

今天解读的文献年1月发表于《Lancet》的专题研讨会栏目，题目"MultipleMyeloma"，作者为阿姆斯特丹癌症中心的NielsWCJvandeDonk、医院的CharlottePawlyn和伦敦大学学院癌症研究所的KweeLYong介绍

在多发性骨髓瘤（MM）领域，研究的热点越来越集中于疾病从前驱状态到多发性骨髓瘤的演变过程，也越来越多的使用MRD来进行诊断，同时快速发展了新兴疗法，包括已知抗骨髓瘤药物的二代药和全新作用机制的药物，尤其是新型免疫疗法。

同时，支持治疗在多发性骨髓瘤治疗中的地位也十分重要，它需要面对新型治疗手段相对陌生的毒性，也应支持延长生存期内无治疗对生存带来的挑战。

流行病学，风险因素，临床进程

多发性骨髓瘤是骨髓中单克隆浆细胞积聚引起的血液恶性肿瘤，它会产生M蛋白（也称单克隆免疫球蛋白或副蛋白），患者存在复杂的器官功能障碍，包括高钙血症、肾功能受损、贫血和骨破坏（既CRAB）。

多发性骨髓瘤占所有肿瘤的1%，是发达国家第二大血液肿瘤，发病率4.5-6/10万人，中位发病年龄约为70岁。此外，MM的发病率在西欧、北美和澳大利亚高于亚洲和非洲南部，但可能是因为诊断的差异。

从年到年，因为人口增长、人口老化以及不同年龄组发病率的上升，MM的全球发病数增加了%。

MM的风险因素包括肥胖、慢性炎症、农药暴露、有机溶剂和辐射，此外，遗传基因变异也会导致MM的发生。年一项研究，总结出遗传学和社会学因素都会导致人种和种族差异，从而带来MM及其前驱状态的发病率和结局的不同。

新药如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗的使用，加上大剂量化疗和ASCT在较年轻患者患者的应用，已经显著改善了MM患者的结局。适合ASCT患者的中位生存期已近10年，而不适合移植患者仅有4-5年。

然而，多数MM患者都会经历数次复发，而后续的缓解会越来越短，最终患者会因疾病本身或治疗相关并发症导致死亡。

发病机制、基因、骨髓微环境

驱动MM发生的起点是免疫球蛋白重链基因位点的超二倍体或易位，这样的变异几乎可见于所有细胞，当然也存在于MM的前驱状态MGUS和SMM。

病原学易位意味着致癌基因受制于强免疫球蛋白重链基因增强子，其中t(4;14)易位会异常调节MMSET(既NSD2)和FGFR3，而t(6;14)调节CCND3、t(11;14)调节CCND1、t(14;16)调节MAF、t(14;20)则调节MAFB。

其他的基因异常也见于亚克隆人群，且随着前驱状态发展到MM，基因异常的频率也会升高。

获得性基因异常包括拷贝数变异、继发易位和体细胞突变等。

上述多个基因异常汇聚，从而导致细胞周期调节异常，如图。

拷贝数变异会导致染色体区域删失(loss)或获得(gain)。染色体短臂(p)或长臂(q)基因片段的删除(del)会导致肿瘤抑癌基因的删失，例如，del(1p)会导致CDKN2C、FAF1、FAM46C(既TENT5C)删失，del(11q)会删失BIRC2和BIRC3，del(13q)会删失RB1和DIS3，而del(17p)会删失TP53。

约40%的MM患者存在染色体1长臂区域基因gain，且多与t(4;14)相关。

常见的继发易位包括MYC，其原因包括t(8;14)或不涉及免疫球蛋白重链基因的变异。

体细胞突变的发生率在患者中差异很大，常发生于RAS/MAPK通路，约50%的患者存在体细胞突变（其中KRAS22%，NRAS17%，BRAF8%）。

其他常见的突变基因包括TENT5C(旧称FAM46C)和DIS3，约有10%的患者存在。

其他信号通路包括NF-κB通路（受拷贝数删失、突变和易位影响导致）和PI3K（无基因学改变的调节异常）。此外，如果t(11;14)患者存在BCL2依赖和其他患者存在MCL1依赖，也会发生凋亡通路的调节异常。

如果发生positiveautoregulatoryloop和因PRDM1突变导致的MYC表达负反馈丢失，它们也会导致IRF4上调，从而改变正常浆细胞的分化信号。

表观遗传学调节异常在MM中也非常重要。15%的t(4;14)患者存在MMSET（一种组蛋白3赖氨酸36甲基转移酶）上调。此外，t(4;14)患者存在明显的组蛋白甲基化和DNA甲基化，从而可能引起下游基因表达发生偏差。

获得性基因突变会和发病机制的先天驱动因素相互协作，但在不同病原学亚组中的发生率有差异。初始和获得性基因突变都对预后和治疗有重要的启示意义，其中t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、gain(1q)和del(17p)与不良预后相关性较强，两个等位基因的TP53删失[例如，del(17p)和第二等位基因突变引起]，也与不良预后相关。

多数基因改变发生于疾病进化的早期阶段，且SMM和MM之间的基因差异小于MGUS和SMM。因此，从不治疗到需要治疗，这个转变可能部分由骨髓微环境所驱动。

骨髓瘤克隆和骨髓微环境存在共同进化，而随着疾病的进展，存在促肿瘤免疫细胞的增加和抗骨髓瘤免疫的降低。不同研究已经证实骨髓微环境的影响，在患者不同骨髓位置同时采样，结果存在空间的克隆差异。

此外，免疫不全麻痹(Immunoparesis)和疾病从SMM进展到MM也有联系，这表明存在免疫功能的缺失和克隆扩增对于微环境的控制。

骨髓微环境存在多个组分，如间充质干细胞、B细胞、T细胞、破骨细胞和脂肪细胞等。

骨吸收（破骨细胞）和骨修复（成骨细胞）之间存在平衡，而破坏这一平衡会导致骨结构的破坏，骨结构破坏是MM发病的主要原因。肿瘤细胞可以分泌破骨细胞活化因子(如RANKligand[TNFSF11]和[interleukinIL]-6)和成骨细胞抑制因子(如DKK1和sclerostin[SOST])，从而导致骨损失的恶性循环，导致进一步的MM细胞增殖和免疫抑制，结果骨再吸收期间会释放IGF1和TGF-β。

症状、诊断、预后模型

大多数患者是因为出现器官损害症状（如骨痛、骨折、感染、贫血、肾功能损害、高粘血症）就诊，也有部分患者是在常规抽血检查中发现M蛋白。

对于MGUS和SMM患者需要详尽检查以区分MM和无症状前驱状态，使用的标准包括临床、生化和放射标准，如图。需要根据器官损害和至少一项恶性肿瘤的标志物的出现来启动治疗。

MM的诊断需要进行详尽的病史、体格检查和实验室检查。建议使用全身低剂量CT来评估MM相关骨病，因其速度和敏感度高于普通X线。此外，影像学指南建议使用功能性影像学技术，如1?F-FDG-PET-CT或弥散加权成像MRI，来进行缓解评估，而全脊柱MRI对于评估脊髓压缩可能是必须的。

评估骨髓浸润必须使用骨髓取样，可以是活检样本的组织病理学，也可以是骨髓穿刺的形态学或流式细胞术。

FISH的细胞遗传学分析至少应包含高危因素t(4;14)、t(14;16)和del(17p)。

此外，基因表达和突变分析可以辅助分析预后，但在多数中心还不是常规项目。

多个因素可以影响MM患者的临床结局，主要包括骨髓瘤细胞固有特征（细胞遗传学异常、基因表达谱、髓外生长、乳酸脱氢酶）、肿瘤负荷（β2微球蛋白、血小板激素低）和患者特征（年龄、合并症、身体状况），治疗缓解深度也影响患者结局。

对于患者的预后，已有多个模型进行预测，但因患者个体的异质性，还无法完全预测临床结局。常用的ISS和R-ISS分期，除此之外，更详尽的基因学和分子学检测可以提供进一步的预后信息，例如TP53等位基因破环与极差的临床结局相关。

疾病监测（含MRD评估）

评估治疗的缓解，需要检测血/尿M蛋白和骨髓浆细胞，骨髓MRD评估多见于临床试验，但目前的研究结果已经支持MRD在不久的将来用于指导治疗策略。

如果有临床指征[如骨外肿瘤的缓解评估、软组织浆细胞瘤的评估、出现疾病进展信号(如疼痛和血清血参数升高）等]，则在随访期间需要重复横断层面影像检测。

治疗缓解深度是重要的预后因素，如果获得CR或sCR则预示着长期生存，但对于特定亚组患者如MGRS，即使非CR也可以获得长期生存。

作为CR的改进，通过多参数流式细胞术或二代测序检测的骨髓MRD越来越多得到应用。如果能达到MRD阴性，新诊断MM患者则意味着PFS和OS的提高，不管是不是接受移植，也可以无视基因学风险。

另外，因为维持和巩固治疗可以保持MRD阴性状态，因此，MRD阴性状态的对生存的影响也会有差异，这取决于患者是否坚持治疗。

关于评估MRD的最佳时间，以及多久评估MRD，目前还没有达成共识，但保持持续的阴性状态(例如≥12个月)可能是延长生存最佳的替代标志物。

MRD评估目前已经纳入更新的IMWG缓解标准，而在未来，也许药品管理部门会将MRD状态作为评估生存的替代标志物，用来推进新药的审批。

目前有几项进行中的研究，目的是评估MRD状态在治疗决策的作用，例如用来评估是否需要巩固治疗，或者指导维持治疗的类型和持续时间。

但有两个问题，那就是骨髓MRD监测无法检测髓外病变，另外也可能因为骨髓的局部浸润而导致结果假阴性。因此，还需要使用功能性影像技术(例如FDGPET-CT)来评估骨髓外的残留病变，与基于骨髓的MRD检测形成互补。

当然，PET结果也会有假阳性(例如感染、炎症等)，或假阴性（高血糖或己糖激酶-2低表达）。

MGUS和SMM的治疗和风险模型

目前已有证据显示MM发病之前都存在前驱状态，既MGUS和SMM，前驱状态的特征是没有MM相关的标志物或症状，也没有其他的淋巴细胞增生性疾病。

只有5–7%的MGUS和约50%的SMM患者，会在诊断后5年内进展到MM，因此，建议使用和MM一样的诊断标准，评估SMM和MGUS的病变大小和器官功能。此外，对于高危MGUS和全部的SMM患者，建议行全身CT或MRI检查。

对于MGUS和SMM，为了降低进展风险和早期启动治疗，建议长期随访患者，可以根据进展风险和预取寿命进行调整，如图。

MGUS或SMM的克隆本身很少有临床相关性，这可能归于细胞因子分泌（POEM综合征）、M蛋白的物理化学性能（轻链淀粉样变性、具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病）或自身抗体的活性（如IgM神经病变）。

对于侵袭型或致残性MGUS或SMM，可能需要给予克隆导向的抗骨髓瘤药物治疗。

年的IMWG将少数极高危SMM患者重新分类为MM，并建议立即启动治疗而不是等待器官损害。这些患者是2年内进展的高危患者(80%)，其特征是骨髓浆细胞增多60%、MRI检查发现局灶性病变部位＞1处、受累血清游离轻链（Li）与未受累血清游离轻链比值≥。

排除了极高危的患者，对于剩下的MGUS和SMM患者来说，仍需要预测进展风险的模型（见上图）。在SMM方面，20–20–20风险模型是独立风险因素，它是基于血清M蛋白(20g/L)、受累血清游离轻链与未受累血清游离轻链比值(20)和骨髓浆细胞浸润(20%)建立的。模型中至少有2个高危因素的患者2年进展风险达46%，可能需要进入临床试验。有两个研究纳入中危或高危SMM患者，给予来那度胺和/或地塞米松早期干预，可以延缓进展到有症状病变的时间并延长OS。

有一个替代策略，就是密集联合化疗联合大剂量马法兰和ASCT，它也可以带来高CR率和MRD阴性，但是否真实治愈仍未确定。

在高危SMM方面，有几项来那度胺为基础的研究和单抗为基础的研究在进行中。但目前仍无任何治疗方案被批准治疗SMM。

MM的治疗

蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂是目前MM治疗的基石，也是临床研究中的标准治疗，可以用来加入新药；此外，类固醇激素如地塞米松或泼尼松也一定会出现。而第四个药物，既CD38单抗，也成为初治或复发MM治疗的关键组成。

目前已经获批用于治疗MM的药物及其方案和主要毒性，见下图

年轻、fit患者：ASCT作为一线治疗

虽然没有哪种疗法可以治愈MM，但一线治疗的目标是达到深度缓解，因为深度缓解会带来更长的至复发时间和OS。而诱导治疗后ASCT可以达到深度缓解，因此，它是目前很多国家fit患者（体力状态好，一般是小于70岁）的标准治疗。

然而，也有证据支持推迟ASCT直至复发，尤其是获得深度缓解的患者。一项随机对照研究中对比了ASCT和化疗，结果是ASCT组患者PFS更长，但两组的生存结局一致。

不管怎么说，ASCT仍是多数国家的标准疗法。

患者是否适合ASCT，需要基于器官功能、年龄、体力状态、诱导治疗缓解情况来决定，因为难治患者和进展患者没有获益。

在ASCT前，患者需要接受3-6周期的多药诱导，随后动员造血干细胞到外周血并采集和冻存，随后干细胞在大剂量化疗（通常为马法兰）后1-2天输入。很多中心会采集足够两次移植的干细胞，可以用来二次移植或复发时移植。

诱导方案

当前的标准诱导方案是含硼替佐米方案，可以联合地塞米松和一个免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺），也可以是VCD方案。上述方案的ORR一般可达80%以上，其中40–50%的患者可达VGPR以上。经过ASCT后，ORR可以增加10–20%。

有研究显示，二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合来那度胺和地塞米松，作为ASCT前的诱导方案可以带来高缓解，但卡非佐米还没有批准作为一线治疗。

此外，一项研究报道了在VTD的基础上加入抗CD38单抗达雷妥尤单抗，其CR率更高，加和不加达雷妥尤单抗的CR率分别为39%和26%；PFS也有提高。因此这一方案得到FDA和EMA批准治疗适合移植的新诊断MM患者。

此外，GRIFFIN2期研究也证实，VRD基础上加入达雷妥尤单抗可以带来更高的sCR率。

含ASCT的一线方案可以带来更深缓解，这一结果也在IFM/DFCI3期研究和EMN02研究中使用新诱导方案予以证实，两个研究都是用硼替佐米方案诱导，然后随机接受ASCT或化疗巩固，并以来那度胺维持:ASCT组的缓解深度和PFS都占优，但在最终随访中，两组的OS一致。

ASCT后的巩固或维持治疗

MRD阴性被视作MM的治疗目标，尤其是年轻、fit且接受ASCT的患者，因此ASCT后如何加深和维持缓解便成为一个研究方向。

巩固治疗由与诱导方案相同的方案短期治疗构成，目标是加深缓解，从而提高PFS和OS。

但巩固治疗的获益仍有争议，不同研究的结果不一致，这可能归咎于诱导方案和缓解情况。

巩固治疗的策略之一是首次移植后3个月再次移植（既二次ASCT），遗传学高危患者可获益于此方案，因为这部分患者一般初始缓解较好但很快复发且难治。然而，并非所有已发表研究都支持二次ASCT在高危患者有获益。

维持治疗的目的是改善缓解、延缓进展和延长生存，其形式是持续治疗，通常为单药。来那度胺已获批用于ASCT后维持治疗，这是基于多项3期研究，证实可以来那度胺较观察/安慰剂可以显著延长PFS和OS。

有证据显示来那度胺在细胞遗传学高危患者也有效，这一结果在早期研究不明显，但MyelomaXI研究中很明显，可能是因为研究中纳入了更多有遗传学特征的患者。

除了来那度胺，一项META分析显示硼替佐米维持治疗可以延长PFS和OS。另外，伊沙佐米单药维持也有疗效。

在临床试验之外，趋于成熟的经验是在来那度胺的基础上加入硼替佐米，作为高危患者的维持治疗。

非ASCT患者的一线治疗

高效一线方案的使用，已经引导了延迟ASCT直至复发的趋势，尤其是初始治疗获得深度缓解的患者。一项研究中，0例患者接受VRD诱导，其中18%基于获得的缓解深度（≥VGPR)推迟ASCT，PFS可达74.3个月，而ASCT组为63个月，即使其多数患者接受了来那度胺维持治疗（高危患者加入硼替佐米）。

在过去的10-15年中，不适合移植的患者较年轻患者，其临床结局的改善并不明显，但这一结果正在改变，因为有了更好的支持治疗、更多基于虚弱程度调整的治疗，以及更有效和可耐受的方案（例如调整硼替佐米周期和VRD-lite方案）。

此外，ASCT在fit、高龄（65-75岁）患者中的应用也在探索，经过仔细挑选的患者也有良好结果。

对于fit、高龄患者，目前常用的是三药方案（如VRD、VCD、VMP等），而加入CD38的四药方案DVMP和三药方案DRD也得到批准。

一项3期研究将硼替佐米（三药方案为VRD）换为二代的卡非佐米，结果是无法改善标危患者的结局，因此VRD方案仍是fit标危患者的主要选择之一。

非ASCT患者的维持治疗，有不同的研究分别支持来那度胺、达雷妥尤单抗或伊沙佐米。

高龄、虚弱患者的治疗

对于高龄患者（70岁）来说，体力状态对于OS贡献的比重要高于遗传学因素。

对于高龄和虚弱患者，使用虚弱评估工具和遗传学评估得到的数据，使得医师可以调整给药方案的剂量和周期，从而改善了耐受性、治疗实施和临床结局。

根据患者健康程度调整治疗强度的临床研究、CD38等新型治疗手段的良好耐受性，都意味着高龄、虚弱患者的治疗迈向了新的台阶。

复发的治疗

多于大多数MM患者来说复发是不可避免的，并非所有患者需要进一步治疗。多数情况下复发表现为M蛋白或轻链上升，如果没有其他临床症状则称为生化复发。如果出现MM相关症状（CRAB）或M蛋白快速上升（例如2个月内加倍）则需要启动治疗。

随着更多治疗选择的出现，选择最佳治疗方案和周期也是个问题，但这个问题还没有得到答案。选择治疗方案应基于几个因素考虑，包含患者因素（年龄、虚弱程度、骨髓储备、合并症、体力状态）、疾病因素（遗传学高危、M蛋白快速上升）、患者偏好（口服或静脉用药）、先前治疗因素（缓解、毒性），以及报销和可及性因素。

首次复发的治疗

RD、VD和KD方案是目前常用的RRMM两药方案。ENDEAVOR研究在首次到3次复发患者头对头对比了VD和KD，结果是KD组缓解率更高、PFS和OS更长

随机研究也显示在上述两药方案加入第三个不同机制的药物可以改善缓解、PFS和OS。以来那度胺为基础的三药方案目前已有4个获批，包括蛋白酶体抑制剂的有KRD和IRD。

此外，单抗联合RD也有效，例如靶向SLAMF7的单抗Elotuzumab单药没有活性，但联合RD较RD单药可以改善PFS；CD38达雷妥尤单抗单药也有活性，联合RD可以改善PFS和ORR。

很多患者是在使用来那度胺或含来那度胺方案期间首次复发，因此来那度胺为基础的挽救治疗不适合来那度胺难治性患者。有三个硼替佐米为基础的三药方案已获批治疗RRMM，分别是在VD的基础上加入达雷妥尤单抗、帕比司他（HDAC抑制剂）和泊马度胺。也可以在KD方案的基础上加入药物，如达雷妥尤单抗或isatuximab。

环磷酰胺为基础的三药方案未见获批，但较便宜且得到广泛应用，如全口服方案PCD（P：泊马度胺）作为VRD的二线治疗安全有效。此外，在首次复发患者中KCD较VCD可以带来更深的缓解。

非来那度胺难治的复发患者，复发后常给予含来那度胺的方案治疗，但来那度胺治疗期间复发患者则会转换为含蛋白酶体抑制剂的方案，如下图。

再诱导之后，对于先前未行ASCT患者或行ASCT且初始缓解持续≥24个月患者，首次复发后应考虑大剂量化疗联合ASCT巩固。

ASCT后早期复发的高危患者可以考虑allo-SCT，理想的是在临床试验中。

一线治疗后早期复发（≤12个月）患者可能为难治，其生存期较短，一般约为24个月。这些患者中很多（但并非所有）可以通过高危遗传学因素得到识别，且常存在多个高危因素。

二线及后线复发

很多MM患者会发生多次复发，双重难治（如硼替佐米和来那度胺）患者预后较差，但可能获益于含泊马度胺、达雷妥尤单抗或卡非佐米的方案。

二线及后线复发患者治疗药物的选择，多取决于既往治疗类型和缓解持续时间。例如，泊马度胺-地塞米松在30%的双重难治患者有效，且联合第三药物后缓解通常还可以提高。目前FDA和EMA已经批准泊马度胺-地塞米松联合达雷妥尤单抗、isatuximab或elotuzumab。如果单抗不可及，环磷酰胺联合上述两药方案也是有效的。

此外，达雷妥尤单抗多是联合其他药物，但其单药也是获批的，且部分多次复发患者也可获益。

卡非佐米-地塞米松治疗双重难治患者也有效。

三重难治MM

对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗难治（既三重难治）患者的OS仅有数月。Selinexor-地塞米松治疗约1/4的三重难治患者有效，且得到FDA批准，也在中国申报上市。

三重难治患者也可能获益于belantamabmafodotin（BCMA抗体-药物偶联剂），ORR达30%，角膜病和血小板减少是最常见的不良事件。

此外，重度预处理患者也可能获益于再治疗：长期缓解后的患者可以考虑再治疗，因为先前使用过的药物可以给予不同组合。新药也可以联合传统细胞毒药物如环磷酰胺、蒽环类或苯达莫斯汀。

晚期患者也可以参加评估全新机制药物的临床试验。

孤立性浆细胞瘤和浆白孤立性浆细胞瘤

孤立性浆细胞瘤常存在于肋骨、椎骨、骨盆、股骨等，伴或不伴骨外病变。孤立性髓外浆细胞瘤不存在骨侵犯，常发生于头、颈、胃肠道和肺部。

孤立性浆细胞瘤的诊断需基于单克隆浆细胞组织浸润的证据，但需要排除隐匿性MM，因此诊断需要包括骨髓检查和横断层面成像（PET-CT或MRI）。

骨的孤立性浆细胞淋巴瘤患者约有50%会在10年内进展到MM，但孤立性髓外浆细胞瘤仅有30%，然而这一预估可能随着隐匿性骨髓瘤检测技术的改善而发生变化。

行流式检测，骨髓中异常表型的浆细胞水平低，与进展到有症状MM的风险增加有关联。

目前孤立性浆细胞瘤的标准治疗是局部放疗，随后观察等待。

髓外病变和浆白

在新诊断MM中髓外浸润罕见，但复发患者较常见，且会带来较差预后。

髓外病变来源于骨髓瘤细胞的血源性传播，其特征是髓外（如皮肤、脑、淋巴结）存在软组织肿块、胸腔积液、软脑膜疾病。

而浆细胞白血病（浆白）可以说是髓外骨髓瘤侵袭型最强的变体，其定义是外周血骨髓瘤细胞≥2×10?/L，或浆细胞/白细胞计数≥20%。

原发性浆细胞白血病不存在先前的MM，而继发性浆细胞白血病属于终末期MM的白血病化。原发性浆白存在侵袭型表现且预后差，疾病相关并发症导致的早期死亡率非常高，即使ASCT和新药联合疗法改善了原发性浆白的临床结局，其生存期仍差于新诊断的MM。

支持治疗

多发性骨髓瘤患者有很大的疾病和治疗负担，面对着较高的发病率和死亡率，同时疾病的并发症如感染、骨痛和胃肠道不适也会导致治疗延迟或中断，从而导致患者无疾病生存期缩短。

感染、心血管疾病和肾衰是MM患者早期死亡的主要原因，在新药引入之前，10%的患者会在诊断后60天内死于疾病或治疗导致的并发症。

新药治疗显著降低了早期死亡率，部分原因可能是其低毒性和高效性，但也应该看到，通过密切监测避免了无法接受的毒性反应，而对于虚弱患者进行的调整剂量，两者也对降低早期死亡和改善生存起到了关键作用。

下图是MM本身及其治疗对全身器官的影响。我们分段详解

MM相关骨病

MM患者需要抗骨髓瘤治疗时就需要启动双膦酸盐或地舒单抗治疗，其中帕米膦酸和唑来膦酸是静脉制剂，两者在降低骨相关事件的疗效相似，而口服制剂氯膦酸盐的疗效稍弱。

颌骨坏死与双膦酸盐的毒性相关，因此肾功能受损患者（肌酐清除率30ml/min）应避免使用双膦酸盐

地舒单抗是RANKL中和抗体，它可用于肾衰患者，但会增加骨坏死风险。

局部放疗可用于骨痛患者，而骨折或长骨有大型溶骨性病灶需要预防骨折的患者则需要给予外科手术。

锥体加强术（球囊扩张椎体成形术、锥体成形术）对于有症状的脊椎骨折可以缓解疼痛。

关于MM相关骨病，如果需要了解更多详细信息，可以参考本