医院淋巴瘤MDT第次讨论

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多发性骨髓瘤专场

医院淋巴瘤MDT第次讨论会于年8月2日（周二）通过网络会议平台如期举行。

专题讲座

PARTONE

此次讨论会特别邀请到南京医院（医院）血液科屈晓燕教授作了《年轻多发性骨髓瘤患者治疗原则及进展》的专题讲座。一般来说，多发性骨髓瘤好发于老年患者，中位年龄60岁，而低于40岁以下的年轻患者仅占不到3%，治疗方式与治疗目的应与老年患者有较大不同。屈晓燕教授对年轻患者多发性骨髓瘤的诊断，治疗及进展做了详细梳理及讲解，参会者对专题内容展开积极讨论。

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病例分享与讨论

PARTTWO

医院淋巴瘤MDT团队黄利军教授分享一例《难治性多发性骨髓瘤病例》；医院淋巴瘤MDT团队陈润芝医生带来了两例《年轻多发性骨髓瘤病例》。华中科技大学同医院血液科孙春艳教授、华中科技大学同医院血液科黄亮教授、华中科技大学同医院血液科实验室肖敏教授医院血液科邵亮博士作为特邀讨论专家，结合各自中心经验及循证依据解读了这三个病例的诊断、治疗以及需要注意的问题，并提出了中肯意见和宝贵建议。参会专家也就此展开了热烈的讨论。

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会议总结

PARTTHREE

医院淋巴瘤内科吴辉菁主任在此次讨论会结束时进行总结。对所有参会专家表示深切的感谢，特别感谢屈晓燕教授、周辉教授、孙春艳教授、肖敏教授、黄亮教授及邵亮教授对此次MDT的大力支持。更期待下一次的交流与学习。

多发性骨髓瘤

概念

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，并导致相关器官或组织损伤，如多发性骨破坏、贫血、肾功能不全和感染等。极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。

临床表现

MM的发病高峰年龄为6-70岁，90%以上的患者在0岁以上，发病率随着年龄的增加而增加。男性略多于女性。MM临床表现主要为骨髓瘤的相关器官功能损害表现，可概括为CRAB症状，即：C-血钙增高；R-肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降）；A-贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴有白细胞、血小板减少）；B-骨病（骨痛，局部肿块，病理性骨折）；其他表现还有免疫力下降、易发感染，高粘滞血症，血栓和梗塞，淀粉样病变等。几乎所有患者均可在血浆或尿中检测到M蛋白。

诊断标准

根据有无临床表现，可将MM分为无症状型和活动型MM。无症状（冒烟型）骨髓瘤符合MM诊断标准，但病情进展缓慢且无临床症状。诊断标准为：血清单克隆M蛋白30g/L，24h尿轻链≥0.g；骨髓单克隆浆细胞比例≥10%；无相关器官及组织损伤（无SLiM-CRAB等终末器官损坏表现）。有症状（活动性）多发性骨髓瘤，满足以下第1条和第2条，及第3条中任何一项可诊断：1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤；2.血清和/或尿中出现单克隆M蛋白；3.骨髓瘤引起的相关表现：（1）靶器官损坏表现（CRAB）：C校正血清钙＞2.7mmol/L，R肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/L或肌酐μmol/L），A贫血（血红蛋白低于正常下线20g/L或＜g/L），B溶骨性破坏，通过影像学检查（X线，CT或PET-CT）显示1处或多出溶骨性改变；（2）无靶器官损坏表现，但出现以下一项或多项指标异常（SLiM）：S骨髓单克隆浆细胞比例≥60%，Li受累/非受累血清游离轻链比≥，M核磁共振检查出现大于1到mm以上局灶性骨质破坏。

分型、分期与危险分层

根据免疫球蛋白类型，MM的分型包括以下8种：IgG型，IgA型，IgD型，IgM型，IgE型，轻链型，双克隆型及不分泌型。根据轻链类型分为κ型，λ型。在进行诊断之后，需进行MM的疾病分期，目前常用的分期系统有Durie-Salmon分期和ISS分期。Durie-Salmon分期根据血红蛋白水平、血钙水平、骨破坏、M蛋白水平4项指标将疾病分为I-III期。ISS分期则根据血清β2-微球蛋白水平及血清白蛋白水平进行分期。每期根据肾功能水平可分为两种亚型：A肾功能正常（血清肌酐2mg/dl），B肾功能异常（血清肌酐≥2mg/dl）。

此外，近年来的研究显示MM具有遗传异质性，几乎所有的MM患者均存在染色体的异常，包括数目和结构的异常，基因表达的异常。NCCN指南推荐在诊断评估MM时FISH检测谱至少包括t(4;14),t(14;16),17p13-及1号染色体异常的检测。有研究表明t(4;14),t(14;16),t(14;20)及1号染色体异常（包括1q21、1p-等）提示预后不良，而t(11;14)则提示风险相应较小。依据遗传异质性对骨髓瘤患者预后的影响，mSMART指南提出了MM的危险分层：t(11;14)、t(6;14)、高二倍体为标危组；t(4;14),t(14;16),t(14;20)，1q+，R-ISS分期III期为高危组，其中具有高危组中任意两个或三个遗传学改变的患者称为双/三打击，近年来提出了将其归为超高危组的概念，为个体化治疗策略的制定提供了更多信息和指导。

治疗进展

对于无症状MM目前不推荐积极治疗，但其有向有症状MM转化的风险，因此需密切随访，高危患者可根据意愿进行综合考虑或进入临床试验。

对于初治的活动性MM，目前的诱导方案多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，以新药为基础的联合化疗诱导缓解的疗效明显高于传统化疗方案（如VAD、DVD方案等），目前首选方案有RVD、VCD等,mSMART指南推荐高危患者首选方案为KRD或Dara-RVD。适合移植的患者主张在诱导治疗3-4个周期后早期续贯ASCT，对于中高危的患者，早期续贯ASCT意义更为重要。一些化疗药物如烷化剂等具有干细胞毒性，在适宜进行自体造血干细胞移植的患者须避免应用含有此类药物的诱导方案，因此在开始治疗前就应评估患者是否适宜行ASCT。根据患者的年龄、体能、疾病共存情况等进行评估，如年龄≤6岁，体能状况好，或虽＞6岁，但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将ASCT（自体造血干细胞移植）作为首选。对于移植后是否需要巩固治疗目前尚存争议，建议在ASCT后再进行分层，对于高危患者可使用巩固治疗，随后进入维持治疗，对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后需进行维持治疗。维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米等，对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上，高危患者建议两药联用。对于复发难治MM的治疗，根据其此前治疗方案及疗效、缓解维持时间等情况，可选择沿用以前化疗方案、二次ASCT、参加临床试验等治疗策略。首选推荐进入适合的临床实验，尤其是CAR-T临床试验。对于已进行1次ASCT后进展或获得缓解后复发的患者，可考虑行2次ASCT或加入临床试验。对既往化疗敏感的患者可使用以前化疗方案再治疗，也可选择加入Dara单抗、埃罗妥珠单抗、卡非佐米、伊沙佐米、苯达莫司汀等药物的化疗方案，条件合适者或可考虑行异基因造血干细胞移植。

除此之外，因MM的伴随症状较多，因此支持治疗非常重要。溶骨性破坏的患者应用双膦酸盐治疗，用药期间需注意下颌骨坏死和肾功能损伤。对于有病理骨折风险或脊髓压迫风险的患者，可以考虑低剂量放疗。注意及时纠正患者高钙血症、高粘血症；保持水化，避免损伤肾功能；同时需考虑预防血栓及感染等。

虽然目前MM尚不能治愈，但近年来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、HDAC抑制剂等方面的新药正不断加入MM的治疗，同时CART-T、BiTEs等新方法的尝试与应用也将改变MM的治疗策略及预后。

年轻MM患者的特点

MM虽多发于中老年，其中位发病年龄为60岁，但仍然有小部分年轻患者的发生。小于0岁发病的患者约占16%，而小于40岁发病患者仅占2.9%。年轻MM患者较老年MM而言，ECOG评分低，ISSI期患者更多。因体能状态更优，药物耐受性较好，行ASCT机会更大等因素，年轻MM的总体预后优于老年MM，但仍然无法“治愈”。因此，在治疗方案的选择上，应更加优化使其既能达到短期缓解，同时可实现长期生存获益。在开始治疗前，年轻MM更加强调基于FISH的危险分层评估的重要性。标危年轻MM同样首选含新药三药诱导序贯ASCT进而维持治疗的策略。对于高危患者更强的诱导治疗可能改善其预后。在高危年轻MM患者诱导方案的选择上，KRD方案更为获益，RVD方案还存在改善的空间，加入Dara单抗的四药方案已成为未来方案。高危年轻MM患者序贯ASCT较单次ASCT更为获益，强调双次移植巩固治疗。年轻高危且早期复发的MM患者可考虑异基因造血干细胞移植，但仅作为挽救性治疗。

总结

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其临床表现主要包括骨破坏、高钙血症、肾功能不全和贫血等。其诊断主要依据血清单克隆M蛋白水平、骨髓单克隆浆细胞比例及相关临床症状。对于无症状的患者不推荐积极治疗，但需密切随访以确定治疗时机。对于一般状况良好的初治患者，目前首选含新药如硼替佐米的3药诱导化疗方案序贯自体造血干细胞移植。维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米等，高危患者建议两药联用。对于复发难治的患者，目前强调CAR-T临床试验的推荐，同时在一些临床试验中，加入达雷妥尤单抗、伊沙佐米、苯达莫司汀等药物的化疗方案，也表现出确切的疗效。MM目前虽不能治愈，但其逐渐成为一种可控的慢性疾病已成为可能。

综述作者：薛畅

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