X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病诊治专家

X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病为罕见的遗传病，是低磷血症性佝偻病最常见的类型，患病率约为1/，年由Albright等首次报道。患者多在开始走路、骨骼逐渐负重后才被发现，如果不能及早、正确治疗，将导致骨骼残疾及生长障碍，严重损害患者及其家庭的生存质量，如果及早诊治，预后良好。加强早期识别、诊断与治疗能力是降低X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病患者伤残的关键。

一

临床表现

患者轻重不同，临床表现多样，有明显的临床异质性，患儿常在出生后不久即出现低磷血症，如无明确家族史，多在幼儿期开始走路、骨骼逐渐负重后才被发现，女性患者多于男性。

1、肌肉骨骼异常　

患者在儿童期主要表现为身材矮小，上下部量比例异常，下肢短，骨骼畸形：

（1）下肢畸形，多发生在膝关节附近，常见膝内翻、膝外翻、胫骨扭转、胫骨股骨弯曲等；

（2）胸廓畸形，主要表现为肋串珠、鸡胸、漏斗胸；

（3）颅骨软化、方颅、脊柱侧弯等；

（4）骨痛及活动受限症状；

（5）特殊步态，步态不稳或步态摇晃。

成人期患者大多表现为身材矮小、骨关节炎、附丽病（肌腱、韧带和关节囊钙化）和（或）骨赘。椎管狭窄是一种罕见且严重的晚期并发症，可致剧痛并严重影响日常活动能力。许多停用磷酸盐和骨化三醇治疗的成人患者存在肌无力、疲劳、骨痛和步态异常等症状。

2、其他　

其他临床特征包括：

（1）牙质矿化缺陷，主要表现有牙脓肿、釉质发育不全、龋齿、牙齿排列不齐和年轻成人牙齿过早脱落等。

（2）颅缝早闭和其他颅面异常。

（3）成年后有轻至中度听力损失，偶有耳鸣和梅尼埃病，可能由于耳囊的骨软化症迁延所致。

（4）很多患者有高血压，但尚不清楚是由于疾病本身还是治疗引起。

二

诊断和鉴别诊断

X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病的主要诊断依据是“佝偻病”临床表现、血磷明显下降为主要特点的骨代谢异常、影像学特征、基因检测及阳性家族史。

X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病占所有低磷血症性佝偻病的80%左右，与其他类型的低磷血症性佝偻病和营养性维生素D缺乏性佝偻病、遗传性维生素D依赖性佝偻病等低钙性佝偻病临床表现相似，鉴别较为困难，主要依赖于骨代谢分析（表1）。

表1遗传性或获得性低磷血症性佝偻病与

低钙性佝偻病特征比较

三

治疗

1、疾病管理原则　

治疗目标是恢复下肢生物力学轴和步态，改善生长发育、骨骼和牙齿矿化和肌肉功能。随访管理应包括内分泌、遗传代谢、骨科、风湿、心血管、肾脏和康复等多学科团队，还包括社会、患者及家庭教育和支持。

2、磷酸盐和骨化三醇治疗　

传统疗法为磷酸盐联合骨化三醇，治疗越早效果越好，部分患者可达成上述目标；对于有X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病家族史（父母任一方为患者）而又没有进行产前诊断者，出生后应尽早行钙磷代谢检测，一旦确诊应尽早治疗，以避免骨骼肌肉损害。

（1）儿童：　

治疗目标：纠正和改善佝偻病或骨软化症、放射学异常和骨骼畸形，改善生长和身体活动能力，减轻相关骨、关节痛。

药物及用法用量：元素磷剂量20～60mg/kg/d，在临床反应不足的情况下可逐渐增加剂量，但不超过＞80mg/kg/d，以防止胃肠不适和继发性甲状旁腺功能亢进。若ALP升高，每天分4～6次口服，当ALP正常后，可减少到每天3～4次。年龄越小，需要量越大，整个儿童期都必须口服。骨化三醇（1，25-二羟维生素D）20～30ng/kg/d或阿法骨化醇30～50ng/kg/d，分2～3次口服，最大剂量为1.5mg/d。或者根据经验开始治疗，对于＞12月龄的患儿每天使用0.5μg骨化三醇或1μg阿法骨化醇，后根据临床和生化情况进行调整。

监测和随访：每3个月测量身长或身高，评估下肢弯曲程度，检测血清钙、磷、ALP、PTH、肾功能和尿钙等骨代谢指标。5岁及以下儿童检测随机尿的尿钙（mg）/肌酐（mg）比值（＞0.35为高尿钙），5岁以上儿童可检测24h尿钙（＞5mg/kg为高钙尿症）。开始治疗后每年应进行肾脏超声检查，观察有无肾钙质沉，待病情稳定后，可每3年1次进行肾脏超声检查。每2年进行1次股骨远端和胫骨近端的X线检查，观察干骺端有无增宽及磨损变形，以评价骨骼对治疗的反应，评估外科矫正手术的最佳时机。

副反应及处理：最常见的治疗误区是希望将血磷纠正到正常范围，在儿童期很难达到。当血磷接近正常范围时，患者服用的磷剂量可能过多，容易导致甲状旁腺功能亢进，可通过增加骨化三醇的剂量或减少磷剂量纠正。出现高钙血症或高钙尿症时，需减少骨化三醇剂量（表2）。

表2X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病患者

治疗药物的剂量调整

（2）成人：　

治疗目标：有症状的患者均应维持治疗，目标是减少骨骼微骨折和骨软化症带来的骨骼疼痛，而不是纠正血磷水平。如患者需要行骨骼矫正术或牙齿种植，均需要临时治疗以促进骨骼矿化。女性患者在孕期或哺乳期对钙磷需求增加，也应予以治疗，以保障胎儿骨骼的充分矿化和乳汁内足够的磷酸盐含量。

用法用量：骨化三醇0.50～0.75μg/d或阿法骨化醇0.75～1.5μg/d，元素磷～mg/d，建议在补充骨化三醇1周后再根据情况补充磷酸盐合剂。

监测和随访：至少每6个月监测1次血清钙、磷、肌酐、ALP和PTH以及24h尿钙和肌酐的排泄量，指导药物调整。

副反应及处理：X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病成人患者体内的内源性活性维生素D通常处于较低水平，加上磷制剂的使用，易出现甲状旁腺功能亢进。如果骨化三醇的剂量达到最佳仍出现甲状旁腺功能亢进，特别是出现血清ALP升高，可以使用西那卡塞或行甲状旁腺切除术。

（3）磷酸盐-骨化三醇治疗的并发症：　

肾钙沉着症：80%的患者治疗中存在肾钙沉着症，可伴发肾小管性酸中毒。出现高钙血症或高钙尿症时，应该减少骨化三醇剂量。给予噻嗪类利尿剂，必要时口服阿米洛利，阻止肾钙沉着症。

甲状旁腺功能亢进症：在开始治疗之前，患者可能有轻度血清PTH升高，而磷酸盐治疗可能加剧血清PTH升高。降低磷酸盐剂量，如果血钙或尿钙水平正常，增加骨化三醇的剂量也能有效抑制PTH升高。其他方法包括使用帕立骨化醇（维生素D类似物）或西那卡塞（拟钙剂）。西那卡塞会可能引起低钙血症和QT间期延长等合并症，需避免长期应用。若不能充分控制继发性甲状旁腺功能亢进症，可能发生三发性甲状旁腺功能亢进症（持续性高钙血症）。三发性甲状旁腺功能亢进症是较为难治的合并症，若影像学发现甲状旁腺腺瘤的证据，建议手术切除病灶，术后大部分患者血清PTH下降，血清磷上升，但需警惕术后合并症，如骨饥饿综合征、甲状旁腺功能减退症等，甚至一些患者因PTH再次升高而接受多次手术。

3、Burosumab治疗　

年美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准了人源化抗FGF23单克隆抗体Burosumab，对1岁以上的X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病患儿及成人有效，副反应少。治疗目标是使空腹血磷水平达到相应年龄正常参考范围的下限。

建议首次注射后7～11d监测空腹血磷水平；达到稳定状态后（达稳定剂量3个月后），在下次注射前1周检测空腹血磷水平，如果空腹血磷水平超过正常上限，应停止该次注射。当血磷浓度低于正常范围时，用原剂量的一半。Burosumab不得与口服磷酸盐和维生素D联用，也不得用于有严重肾功能障碍的患者。

对于X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病儿童以及磷酸盐和骨化三醇疗效不佳、难以依从治疗和（或）出现严重副反应的患儿，Burosumab起始剂量为0.4mg/kg，皮下注射，每2周1次，然后按需增加剂量，最大剂量为2mg/kg或90mg，平均维持剂量为1mg/kg。对于成人X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病和（或）骨软化导致的持续骨和（或）关节疼痛，限制日常活动；假骨折或与骨质疏松相关的骨折；对常规治疗反应不足或出现相关并发症，起始剂量约为1mg/kg（最大剂量90mg），皮下注射，每4周1次，必要时调整剂量。

4、生长激素　

重组人生长激素（rhGH）可作为Ｘ连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病辅助治疗，改善患儿的短期生长。rhGH可促进血磷增加及身高线性增长，但同时也增加ALP的活性、导致下肢畸形和佝偻病加重，可能增加患儿原有的身材比例失调（即躯干/腿长比值增加）。因此，不推荐常规使用rhGH治疗X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病，如果ALP和PTH水平得到良好控制，矮小儿童可考虑接受rhGH治疗。

5、外科治疗　

当出现严重的骨骼畸形或下肢弯曲畸形、严重影响日常生活、药物无法改善时，可进行外科手术对症治疗。外科手术可在骨骼成熟之前或之后进行，目前外科临床治疗方式包括有急性矫正术和截骨术后克氏针或髓内针固定，可为术后下肢提供长期支持。

本文来源：中国实用儿科杂志，年第37卷第1期：1-6页。

更多相关资讯：

高血压遗传吗？Nature子刊揭示高血压的遗传机制

多动症是遗传的？！别再随便骂孩子了……

骨转换生化标志物临床应用指南

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇