权威论点恶性肿瘤患者营养不良的原因及

　　引言：　　　

　　来自我院主办的《中华胃肠外科杂志》——我国惟一的胃肠外科专业学术期刊中的学术权威论点，每周三定时放送，尽请留意！

　　链接：《中华胃肠外科杂志》：创办于年5月，普通外科系列杂志中影响因子位居次席。于年3月被吸收入国家科技部“中国科技论文统计源期刊”（中国科技核心期刊）；年3月又被国际上最具权威的生物医学期刊数据库——美国国立图书馆Medline数据库收录；年，又被北大图书馆收录为临床医学核心期刊。

　　同时，本刊还是《中国学术期刊（光盘版）》和中国期刊网全文数据库收录期刊，是中国学术期刊综合评价数据库来源期刊；同时被收录为《中国核心期刊（遴选）数据库》，还是《中国生物医学核心期刊》。

　　恶性肿瘤患者营养不良的原因及防治对策　

　　本期专家：吴国豪　

　　恶性肿瘤患者营养不良的发生率相当高,部分患者常有恶病质(cachexia)征象,表现为厌食?进行性体质量下降?贫血或低蛋白血症等,晚期还会出现疼痛?呼吸困难或器官衰竭?恶病质是恶性肿瘤常见的致死因素,其直接影响治疗效果,增加并发症发生率,并使生活质量下降?生存期缩短?住院时间延长和医疗费用增加?

　　研究发现,恶病质与肿瘤负荷?疾病进程?细胞类型之间无恒定关系[1]?恶病质发生机制很复杂,有肿瘤本身的原因和来自抗肿瘤治疗的相关因素,没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态?事实上,有许多因素可能同时或相继作用,从而产生恶病质,其中最重要的是厌食和机体代谢异常?

　　一?肿瘤恶病质发生机制　

　　(一)食欲丧失

　　食欲丧失是恶性肿瘤患者的常见症状,也是引起肿瘤患者营养不良的主要因素之一?引起厌食的原因很多,主要是食物摄取中枢和相关的外周信号通路紊乱?近年研究发现,在肿瘤生长过程中,肿瘤组织的代谢产物作用于下丘脑中饥饿与饱胀感中枢,使之发生厌食?疼痛?发热等症状;血糖?脂肪酸和体内乳酸水平升高及血浆氨基酸浓度变化等均被认为是影响进食行为的外周因素?

　　肿瘤生长增加了血浆色氨酸浓度,大脑中色氨酸浓度增加可引起下丘脑腹内侧核5-羟色胺能神经元活性增强,在厌食症发病过程中起到重要作用?白介素(IL)-1?茁?肿瘤坏死因子(TNF)-?琢?IL-6等细胞因子在厌食症致病中同样发挥了重要的作用?

　　TNF-?琢和IL-1直接作用于中枢产生厌食症,在摄食中枢可以检测出TNF-?琢和IL-1受体,给正常大鼠注射IL-1后发生与肿瘤恶病质相似的摄食行为改变[2]?外周血注射IL-1显著增加脑内酪氨酸和5-羟色胺的浓度,而脑内注射IL-1增加神经细胞代谢率和5-羟色胺释放,提示IL-1与下丘脑腹内侧核5-羟色胺系统有密切的联系,这可能是通过瘦素介导的负反馈信号,持续刺激厌食肽类如促皮质素释放因子,或者抑制神经肽Y通路造成的?

　　另一方面,肿瘤本身局部作用或治疗也是导致厌食的另一因素?肿瘤生长所导致的胃肠道机械性梗阻?胃排空延迟?消化吸收障碍?体液异常丢失等均可引起进食减少和厌食?肿瘤患者经常伴有味觉和嗅觉异常,心理因素?压抑?焦虑和肿瘤疼痛等也可影响其食欲及进食习惯?肿瘤的治疗,特别是化疗?放疗与手术治疗,引起的食欲不良和组织消耗均会加重机体恶病质的发生?

　　(二)物质代谢改变

　　1.碳水化合物代谢改变:恶性肿瘤细胞以葡萄糖酵解为主要的能量获取方式被认为是恶性肿瘤细胞一个重要特征?肿瘤细胞在有氧条件下仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸,该现象被称为“Warburg效应”[3]?肿瘤细胞糖酵解具有重要病理生理学意义?

　　首先,糖酵解为肿瘤细胞提供更多能量?肿瘤细胞除通过线粒体有氧代谢之外尚能在缺氧情况下利用糖酵解提供额外2个ATP?其次,糖酵解启动肿瘤细胞自主营养摄取?正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取,而糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主?直接的营养物质摄取信号?

　　事实上,葡萄糖是合适的能源物质,肿瘤组织通过糖酵解通路产生大量乳酸,产生的乳酸通过糖异生作用再生成葡萄糖,这增加了宿主的能量消耗,因为1mol/L葡萄糖酵解仅生成2mol/L的ATP,而自乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol/L的ATP,每一次循环有4个高能磷酸键的损失,因而在这一无效循环中浪费了大量的能量?

　　正常人体约有20%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的,但在恶病质肿瘤患者中,50%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的,60%的乳酸再次进入Cori循环[4]?此外,肿瘤患者对葡萄糖的耐受力较差,可能是胰岛素抵抗或周围组织敏感性差和胰岛素释放量下降的结果,也可能是存在高胰高血糖素血症使得葡萄糖更新率加速?

　　2.蛋白质代谢改变:肿瘤患者蛋白质代谢改变主要表现为骨骼肌萎缩?低蛋白血症?瘦组织群下降?内脏蛋白消耗?蛋白质合成减少和分解增加?蛋白转化率升高?血浆氨基酸谱异常以及机体呈负氮平衡?

　　骨骼肌是肿瘤患者内源性氮丢失的主要部位,由于骨骼肌约占正常成人体质量的40%,是瘦组织群的主要成分,因此,骨骼肌蛋白消耗增加是导致恶性肿瘤患者恶病质的主要原因?研究发现,组织类型恶性程度高肿瘤或当肿瘤发生转移时机体蛋白质丢失速度快,蛋白丢失的程度与患者生存时间密切相关[5]?

　　癌性恶病质的蛋白质消耗与单纯性饥饿所致的氮丢失不同,宿主蛋白的分解为肿瘤代谢提供底物,肿瘤患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白增加?事实上,肿瘤患者肝脏急性相反应蛋白合成增加可能是对炎性的一种代偿反应,临床实践发现,胰腺癌?肺癌?肾癌?食管癌患者中急性期反应蛋白合成增加明显,且与患者体质量下降和生存期缩短显著相关[6]?

　　此外,肿瘤患者的蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化,其中血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用?色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质,而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢,引起厌食?

　　目前认为,肿瘤患者蛋白质降解增加至少有3种独立的机制:(1)溶酶体蛋白酶途径;(2)钙依赖的蛋白酶途径;(3)ATP-泛素-蛋白酶体途径?其中泛素-蛋白酶体途径是主要的机制?细胞因子TNF-α?IL-1?IL-6?IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等参与癌性蛋白质代谢?

　　3.脂肪代谢改变:肿瘤患者的脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强,三酰甘油酯转化率增加,外源性甘油三酯水解减弱,血浆游离脂肪酸的浓度升高?脂肪分解和脂肪酸氧化增加导致机体体脂储存下降,体质量丢失?因此,脂肪消耗成为肿瘤恶病质的主要特征之一?

　　研究发现,肿瘤患者的脂肪代谢变化在肿瘤发生的早期即已存在,肿瘤患者在体质量下降前就已经存在游离脂肪酸活动增加现象,即使给予外源性营养支持,也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化[7]?

　　事实上,脂肪酸是荷瘤状态下宿主利用的主要能源物质,宿主和肿瘤对脂类的利用均增加?脂肪分解增加时,部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为三酰甘油酯,表现为三酰甘油酯和脂肪酸循环增强,该循环过程需要消耗能量,导致机体的能量消耗增加,也可能是间接导致机体组织消耗的诱因?

　　肿瘤患者脂肪代谢障碍的机制可能有以下几种:摄入减少和营养不良;肾上腺髓质受刺激致血儿茶酚胺水平升高和胰岛素抵抗;肿瘤本身或髓样组织产生并释放瘦素?脂连素?TNF-α?IL-6?IL-8和脂裂因子LMF等细胞因子和肿瘤代谢因子,但具体作用机制目前尚未完全阐明?

　　(二)能量消耗变化

　　恶性肿瘤患者的能量代谢改变也是导致恶病质的可能原因?早年研究认为,恶性肿瘤患者机体代谢率增高是导致机体进行性热卡缺乏和自身组织不断消耗最终导致恶病质的主要原因之一[8]?随后的大多数研究发现,恶性肿瘤患者并非均处于高代谢状态,即使是进展期广泛转移的患者,其能量消耗也可处于正常范围[9]?

　　我们的研究证实了该观点,不同类型肿瘤之间机体能量消耗变化存在差异,但肿瘤患者总体上处于高代谢状态,机体细胞内水减少?细胞外水含量增高?体脂及瘦组织群含量明显下降?能量消耗增高明显的肿瘤,患者体质量下降的发生率和下降程度以及机体组成的改变也较其他恶性肿瘤患者明显,而且更容易发生恶病质?

　　事实上,恶性肿瘤患者葡萄糖和蛋白质转化增加,脂解作用增强,糖原合成加速等耗能过程是癌症患者机体代谢率增高的病理基础?从能量平衡的角度来说,恶性肿瘤患者的营养不良更大的可能是由于能量消耗增高所致?

　　因为恶病质不仅是肿瘤晚期的表现之一,也可以发生在一些早期肿瘤患者中,甚至经常作为患者就诊的首发症状,此时患者的饮食并未受到影响,尚未出现摄取减少的表现,因而能量消耗的异常改变是合理的解释?

　　二?防治对策　

　　目前尚无有效的逆转肿瘤恶病质的方法,最好的治疗方法就是治愈肿瘤,非手术治疗主要包括食欲刺激剂?代谢调节剂和营养支持等?但是,以往的研究发现,上述这些治疗方法往往只是暂时维持脂肪储备,不能有效保持机体瘦组织群含量,短期体质量增加只是水潴留所致,无法提高患者的生存时间?近年来,通过对代谢控制的分子基础研究,使得在肿瘤持续存在状况下阻断癌性恶病质的进展成为可能?

　　由于肿瘤细胞代谢需要摄取大量葡萄糖,因此,以葡萄糖为靶向的抗肿瘤化疗可以使肿瘤局部药物浓度大大提高?同时,由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质,而正常细胞除葡萄糖外还可以脂肪和蛋白质为底物产能,故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞?

　　根据以上特点,可制定四大抗肿瘤代谢的策略,即控制葡萄糖供给?抑制己糖激酶?抑制ATP柠檬酸裂解酶(ACL)和抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)?美国ThreshholdPharmaceutical公司合成的葡萄糖-细胞毒复合物Glufosfamide在初期的临床试验中取得了令人鼓舞的效果[10]?

　　此外,缺氧诱导因子-1(HIF-1)/mTOR通路可能存在新的治疗靶点,用RNAi等技术分别抑制HIF-1目标基因LDH?PFK2?ATP裂解酶的表达均可抑制肿瘤生长?近年来,有许多抑制HIF-1的新型抗肿瘤药正在研发中,如糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)已经在化疗方案中作为增敏剂与其他细胞毒药物合用,雷帕霉素类似物现已处于不同种类的肿瘤治疗的二期或三期临床试验?

　　另有一些已知的抗肿瘤药如Herceptin和Gleevec,也是通过间接抑制HIF发挥抗癌作用的?PX-是HIF的直接抑制剂,动物实验已经取得了非常好的抗癌疗效,目前已准备进行临床研究?

　　ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3polyunsaturatedfattyacid,ω-3PUFA)对肿瘤及其恶病质具有一定的治疗效果,其可能机制在于:

　　(1)抑制促炎性?促增殖物质的合成:ω-3PUFA可抑制促炎性因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎性作用和促进细胞增殖作用,可通过抑制核转录因子κB(NF-κB)来减少环氧化酶2(COX-2)的表达,还减少了由NF-κB诱导产生的其他细胞因子对肿瘤细胞的促进作用?

　　(2)调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长:ω-3PUFA可通过降低肿瘤转录因子ras和AP1的活性,影响基因表达和信号转导?

　　(3)修复程序性细胞凋亡:ω-3PUFA促进肿瘤细胞凋亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性,启动脂质过氧化,影响信号传导途径和基因蛋白的改变,阻滞细胞周期等,最终导致肿瘤细胞的死亡?ω-3PUFA修复细胞功能性凋亡是通过下调NF-κB,然后依次下调COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达?

　　(4)抑制肿瘤血管生成:ω-3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用?

　　(5)介导肿瘤细胞分化:已有研究表明,ω-3PUFA能引起乳癌细胞的分化,二十碳五烯酸(EPA)可以干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解,从而逆转骨骼肌的消耗[11]?临床研究证实,ω-3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群,改善生活质量[12]?

　　对ATP-泛素-蛋白酶体途径进行干预给治疗癌性恶病质带来曙光?研究发现,IL-15能抑制ATP-泛素-蛋白酶体途径,明显降低肌肉蛋白的降解速度?乙酮可可碱能减少荷瘤小鼠肌肉蛋白降解,降低泛素Ek酶和蛋白酶亚基的mRNA的表达?β2-肾上腺素能受体激动剂clenbuterol和Formoterol均能降低泛素基因的表达,能抑制泛素-蛋白分解系统的过分激活,从而缓解恶液质状态的肌肉分解,其中Formoterol还能减少肌肉细胞的凋亡[13]?

　　EPA能够调控脂质氧化酶,抑制15-羟二十碳五烯酸对泛素蛋白酶途径的活化作用,从而减少肌肉蛋白降解?研究发现,给予MAC16小鼠EPA后,腓肠肌的蛋白酶活性被抑制,而且20S蛋白酶α亚基mRNA的表达下降[14]?EPA和亮氨酸代谢产物(?茁-羟基-?茁丁酸甲酯,HMB)均能降低蛋白酶体活性,使用后蛋白酶体亚基和ATP酶亚基的表达均减少?临床试验发现,在癌性恶液质的治疗中,HMB能减少蛋白分解?促进蛋白合成[15]?

　　但是,完全阻断这条途径可能会引起其他功能如细胞周期和细胞分化的进行,所以,选择性地抑制某些成分可能对临床更有利?可供选择的抑制步骤包括泛素的结合反应及蛋白酶体的活性等?目前,还需要进一步阐明此途径的上游激活机制以及肌肉蛋白降解过程中可以干预的关键步骤,寻找可能的调控措施,以期为临床治疗恶病质开辟新途径?

　　另外,针对触发这条途径的相关因素的抑制如对糖皮质激素的抑制?TNF-?琢及IL-1的抗体应用都可能阻断异常增加的蛋白质的降解?随着对这条蛋白水解途径的深入了解,将会有越来越多的作用于这条途径的治疗方法应用于临床,在肿瘤持续存在的基础上,阻断癌性恶病质的发展是有可能实现的?

　　参考文献　

[1]　　SkipworthRJ,StewartGD,DejongCH,etal.Pathophysiologyofcancercachexia:muchmorethanhost-tumourinteraction.ClinNutr,,26(6):-.

[2]　　ShibataM,NagataY,KimuraT,etal.Elevatedserumconcentrationofinterleukin-1receptorantagonist(IL-1ra)iscorrelatedtointerleukin-6andtohypoalbuminemiaincacheticpatientswithcolorectalcancer.IntJClinOncol,,5(2):-.

[3]　　WarburgO.Ontheoriginofcancercells.Science,,():-.

[4]　　GatenbyRA,GilliesRJ.Glycolysisincancer:apotentialtargetfortherapy.IntJBiochemCellBiol,,39(7-8):-.

[5]　　FearonKC.Cancercachexia:developingmultimodaltherapyforamultidimensionalproblem.EurJCancer,,44(8):-.

[6]　　FalconerJS,FearonKC,RossJA,etal.Acute-phaseproteinresponseandsurvivaldurationofpatientswithpancreaticcancer.Cancer,,75(8):-.

[7]　　Zuijdgeest-vanLeeuwenSD,vandenBergJW,WattimenaJL,etal.Lipolysisandlipidoxidationinweight-losingcancerpatientsandhealthysubjects.Metabolism,,49(7):-.

[8]　　BosaeusI,DanerydP,SvanbergE,etal.Dietaryintakeandrestingenergyexpenditureinrelationtoweightlossinunselectedcancerpatients.IntJCancer,,93(3):-.

[9]　　JohnsonG,SalléA,LorimierG,etal.Cancercachexia:measuredandpredictedrestingenergyexpendituresfornutritionalneedsevaluation.Nutrition,,24(5):-.

[10]　　GarberK.Energyderegulation:licensingtumortogrow.Science,,():-.

[11]　　SmithHJ,GreenbergNA,TisdaleMJ.Effectofeicosapentaenoicacid,proteinandaminoacidsonproteinsynthesisanddegradationinskeletalmuscleofcachecticmice.BrJCancer,,91(2):-.

[12]　　MosesAW,SlaterC,PrestonT,etal.Reducedtotalenergyexpenditureandphysicalactivityincachecticpatientswithpancreaticcancercanbemodulatedbyanenergyandproteindenseoralsupplementenrichedwithn-3fattyacids.BrJCancer,,90(5):-.

[13]　　ArgilésJM,López-SorianoFJ,BusquetsS.Novelapproachestothetreatmentofcachexia.DrugDiscovToday,,13(1-2):73-78.

[14]　　WhitehouseAS,SmithHJ,DrakeJL,etal.Mechanismofattenuationofskeletalmuscleproteincatabolismincancercachexiabyeicosapentaenoicacid.CancerRes,,61(9):-.

[15]　　DeberardinisRJ,SayedN,DitsworthD,etal.Brickbybrick:metabolismandtumorcellgrowth.CurrOpinGenetDev,,18(1):54-61.

(收稿日期:-01-10)

DOI:10./cma.j.issn.-..03.

作者单位:32上海,医院普通外科复旦大学普通外科研究所

Email:prowugh