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CK医学科普-08-20：

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高钙血症此次更新为14版内容，以往13版内容链接可见：

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激素和钙磷镁代谢l08-高钙血症-2-甲状旁腺无关的高钙血症**

激素和钙磷镁代谢l08-高钙血症-3-高钙血症患者的诊治途径**

激素和钙磷镁代谢l08-高钙血症-4-严重高钙血症**

CK：两个病例，如何诊断和进一步处理？

CKs

EndocrineNotes

高钙疾病

HypercalcemiaDisorders

W14thlDiseases

陈康编译

甲状旁腺依赖性

高钙血症

描述两类高钙血症是有用的：

（1）与甲状旁腺细胞功能障碍有关的疾病（2）尽管有适当的甲状旁腺抑制但仍发生高钙血症的情况。这种区别在临床上特别有用，因为它强调了PTH测定在对高钙血症患者的诊断方法中的中心地位。甲状旁腺异常与三种情况下的高钙血症有关：

（1）原发性甲状旁腺功能亢进，

（2）家族性低钙尿症（FHH）

（3）锂诱导的高钙血症。

原发性甲状旁腺功能亢进症

在原发性甲状旁腺功能亢进症中，甲状旁腺组织的原发性异常导致PTH的不适当分泌。相反，如增加的PTH分泌是对低钙血症的适当反应，则称为继发性甲状旁腺功能亢进。

原发性甲状旁腺功能亢进症中PTH的不适当高血清浓度反过来维持过度肾钙重吸收，磷酸尿和1,25（OH）2D合成，以及骨吸收增加。PTH的这些作用产生高钙血症和低磷血症的特征性生化表型，皮质骨丢失，高钙尿症和慢性高钙血症的各种临床并发症。

原发性甲状旁腺功能亢进最常见于既往正常甲状旁腺中一个或多个腺瘤的发生（75-80％），尽管在20％的病例中可能存在所有甲状旁腺的弥漫性增生，或者很少发现甲状旁腺癌（不到1-2％）。

经典原发性甲状旁腺功能亢进症

vonRecklinghausen于年首次描述了骨病“纤维囊性骨炎osteitisfibrosacystica”，但这种疾病与甲状旁腺肿瘤之间的病因学联系直到年才确立，当时Mandl观察到从严重骨病年轻男性中切除甲状旁腺腺瘤后的临床改善。在原发性甲状旁腺功能亢进的早期临床描述中，该疾病表现为明显不常见的疾病，具有显着的发病率和死亡率，其中几乎所有受影响的患者表现出放射学上显著的或有症状的骨骼和/或肾脏受累。“经典”原发性甲状旁腺功能亢进的骨骼受累反映了破骨细胞骨吸收的显着和普遍增加，伴随着纤维血管骨髓置换和增加的成骨细胞活性。X片外观（图21）的特征是：

骨的广泛脱矿，小梁模式粗化（由于小骨小梁的破骨细胞再吸收）;

特征性骨膜下再吸收，通常在手的指骨中最明显，其给外部的骨膜下皮质提供不规则的锯齿状外观，并可进展为广泛的皮质吸收；

骨囊肿，通常是多发性的，含有棕色浆液或粘液，倾向于发生在掌骨、肋骨或骨盆轴的中央髓质部分，并可扩张并破坏上覆的皮质；

破骨细胞瘤（osteoclastomas）或棕色瘤（browntumors），由许多多核破骨细胞（“巨细胞”）与基质细胞和基质混合组成，最常见于颌骨的小梁部分，长骨和肋骨;和病理性骨折。

图21严重原发性甲状旁腺功能亢进症手X线片严重原发性甲状旁腺功能亢进症的患者的手X线片。注意除了骨膜下、骨内膜和骨小梁吸收的广泛证据外，第三掌骨中存在与高骨转换关的显着重塑区域。颅骨可能表现出斑驳的“salt-and-pepper”射线照相外观，内外皮质的清晰度下降。牙科X射线照片通常显示由于骨膜下再吸收导致的椎板硬化的侵蚀或消失，通常延伸到邻近的下颌骨中。皮质骨的侵蚀和脱矿可能导致一些骨骼的射线照相消失，最显著的是手的远端指骨的簇、锁骨的远端三分之一的下侧皮质、股骨颈的下缘、股骨颈的下缘、耻骨，以及胫骨近端的内侧。这些变化的临床相关性可能包括骨痛和压痛、肩部的“弯曲”、脊柱后凸和高度的损失，以及分别具有“鸡胸(pigeonbreast)”和三角形畸形的侧肋骨和骨盆塌陷。经典严重原发性甲状旁腺功能亢进症的肾脏表现包括:

复发性钙肾结石;

肾钙质沉着症;

肾功能异常，肾功能异常的范围从受损的浓缩能力到终末期肾衰竭。

相关的体征和症状包括复发性腰痛、多尿和烦渴。原发性甲状旁腺功能亢进症中的结石病没有独特的特征可以将其与钙肾结石的其他更常见原因相区别。结石通常可能是复发性和严重的，并且在一些患者中，结石可以完全由磷酸钙组成，而不是在其他疾病中更常见的纯草酸盐或草酸盐和磷酸盐的混合物。在年之前诊断出的患者中，肾结石并发原发性甲状旁腺功能亢进的频率高达60％至80％（而目前频率低于25％），但在过去50年中对未经选择的患者进行的研究中，原发性甲状旁腺功能亢进占所有钙肾结石的不到5％。

与经典严重原发性甲状旁腺功能亢进相关的其他临床特征是：

结膜钙化、

带状角膜病、

高血压（50％）、

胃肠道症状和症状（厌食，恶心，呕吐，便秘或腹痛），

消化性溃疡病和急性或慢性胰腺炎。

原发性甲状旁腺功能亢进症是否会增加消化性溃疡病和胰腺炎的风险仍然存在争议。虽然甲状旁腺功能亢进与高血压的风险较高有关，但甲状旁腺切除术的成功并未证实可以纠正高血压。

原发性甲状旁腺功能亢进症的体征和症状可能是由于骨（骨折，骨痛）或肾脏（肾绞痛，肾功能衰竭），消化性溃疡病，胰腺炎或高钙血症本身（虚弱，冷漠，抑郁，多尿，便秘，昏迷）。特别是神经精神症状的存在和严重程度与血清钙浓度相关性较差，尽管严重高钙血症患者很少完全无症状。老年人最有可能出现这种症状。一种特殊的神经肌肉综合征，最初描述于年，但现在很少见，包括对称的近端无力和步态紊乱、肌肉萎缩、特征性肌电图异常、全身性反射亢进和舌状肌束震颤。

暂时性原发性甲状旁腺功能亢进症

20世纪70年代早期，通过引入常规多通道血清化学筛查，原发性甲状旁腺功能亢进的临床谱发生了巨大变化，该筛查发现了大量患有先前未预料到的无症状疾病的患者。例如，在明尼苏达州罗切斯特市，从未筛查的时期（-）和年（定期筛查之后的一年）之间，该疾病的年发病率从每千人0.15突然增加到1.12。发病高峰为50-60岁之间，而这种疾病在15岁以下的患者中很少见到。女性患病的几率是男性的两到三倍，其在诊断时比男性略年长。随后，原发性甲状旁腺功能亢进的发病率下降；这种降低的发病率可能不仅仅是“席卷人口（sweepingthepopulation）”的残余效应，因为它在明尼苏达州罗切斯特进行连续检查时仍然很低，最近一次是年至年，当时发病率为0.21/。确定轻度或无症状的疾病可能会降低，未来将进一步下降，经济原因导致初级保健机构中常规血清化学筛查不可取。而另一方面，坚持将明显的高钙血症作为诊断标准可能低估了该疾病的真实发病率。例如，当在大规模接受常规乳腺X线摄影筛查的瑞典女性中检测血清钙和iPTH时，未预期的原发性甲状旁腺功能亢进的患病率，包括正常高限血清钙加上升高或正常高限iPTH的组合所定义的标准，这些女性中有三分之二（72/）是正常血钙（10.0-10.4mg/dL），但整体组骨密度降低，并且61名手术患者中98％的患者在组织学上证实了这一疾病。此外，对骨质疏松症患者PTH水平进行了广泛的筛查，由此已经导致鉴定出具有高PTH水平和正常血钙的患者。这些患者中的许多在随访期间变为高血钙。毫不奇怪，鉴于原发性甲状旁腺功能亢进现在通常被偶然诊断，很少有患者发现经典疾病的明显症状或症状，因此被认为是“无症状的”。例如，居住在明尼苏达州奥姆斯特德县的原发性甲状旁腺功能亢进症患者只有2％有典型的疾病症状，而在纽约市一所学术转诊中心接受研究的名患者中，则只有17％。其中大多数患者的相关症状是尿石症。然而，许多临床医生认为，大多数认为是“无症状”的原发性甲状旁腺功能亢进症，而血清钙水平只有轻微升高的患者，实际上会有各种神经精神病或其他症状，手术后可能会改善。然而，这些症状包括的易疲劳、无力、健忘、抑郁、躯体化、烦渴、多尿、骨关节疼痛，在其他正常人群中很常见。在原发性甲状旁腺功能亢进手术的小型随机研究中（见后文），手术对生活质量测量的影响存在矛盾。这仍然是一个关键问题，因为微创手术方法的出现以及对骨折、癌症和死亡风险的担忧已经降低了许多患有该疾病的患者考虑手术的门槛（见后文）。在本章中，“无症状的原发性甲状旁腺功能亢进症（asymptomaticprimaryhyperparathyroidism）”指的是缺乏经典疾病体征或症状的患者，无论其是否经历过前面提到的任何微妙症状。目前检测到的未治疗的无症状原发性甲状旁腺功能亢进的自然病史仍未完全了解。在多年的观察中，很少有患者出现疾病进展，如血清或尿钙极度升高、肾功能不全或肾钙质沉着症或骨质减少加重所致。另一方面，少数患者未手术治疗观察长达15年，可见在股骨颈和远端桡骨上的晚期皮质骨丢失，这表明继续监测此类患者的潜在重要性。此外，在延长随访期间注意到主要来自心血管疾病的死亡风险过高。在瑞典的人群健康检查确定的大型慢性高钙血症患者（以及假定的原发性甲状旁腺功能亢进症）中，以及在对甲状旁腺功能亢进的术后患者进行长期随访期间进行了类似的观察。高血压，高尿酸血症和葡萄糖耐受不良与原发性甲状旁腺功能亢进的关联，以及高钙血症本身，都是导致这种风险升高的原因。原发性甲状旁腺功能亢进症也报告了心脏钙化异常和左心室肥厚（甲状旁腺切除后成功逆转）。心血管死亡风险增加可能仅是严重甲状旁腺功能亢进的一个特征，因为它仅限于奥姆斯特德郡研究（theOlmstedCountystudy）中血清钙最高四分位数的人，而该研究还显示总体降低的死亡风险。据报道，名瑞典患者（原发性症状性原发性甲状旁腺功能亢进症）接受了超过一年的手术治疗，其恶性风险也超出40％。有人认为，这些增加的死亡率和恶性肿瘤的风险，即使得到证实，也可能只适用于比目前通常遇到的“无症状”更为严重的原发性甲状旁腺功能亢进症。现代轻度原发性甲状旁腺功能亢进患者的骨质异常比那些与经典疾病相关的骨质变化更为轻微。在组织学上，新骨重建周期被激活的速率增加。因为每个重塑部位的修复性骨形成阶段比初始吸收阶段花费更多的时间，所以重塑速率的这种增加不可避免地增加了“重塑空间”的环境容积，并因此增加了骨的孔隙率。取决于伴随的成骨细胞活性增加的速率和程度以及净骨形成和再吸收之间产生的局部平衡，矿化骨量可以进一步降低，保持稳定或甚至增加（尽管重塑空间增加）。由于尚未了解的原因，在原发性甲状旁腺功能亢进中增加的再吸收和骨形成之间达到的平衡，不仅取决于甲状旁腺功能亢进的严重程度，还取决于骨骼位置。因此，骨膜骨的净吸收可能在皮质部位占主导地位，而当通过髂嵴的活检测量时，可以在骨小梁中发生矿物的净附着（增加）（图22）。因此，骨矿物质密度可能会降低，特别是在主要皮质骨部位，如中半径（mid-radius），可达10％至20％。相比之下，使用双能X线骨密度仪（DXA）的研究表明原发性甲状旁腺功能亢进症中椎体骨量的相对保留。尽管有证据表明原发性甲状旁腺功能亢进症可保留小梁骨质量，但椎体骨折的发生率却增加。对这个悖论的解释似乎与小梁（和皮质）微结构的异常有关，可以使用高分辨率外周定量计算机断层扫描（CT）或通过评估DXA测量期间的骨小梁评分来检测。这些异常反映了从板状杆状微观结构的变化，这种结构削弱了骨骼强度，并且可能是椎骨骨折风险增加的原因。成功的甲状旁腺切除术后这些缺陷得到改善。图22甲状旁腺功能亢进（左）和正常对照（右）

通过扫描电子显微镜观察来自原发性甲状旁腺功能亢进（左）和正常对照受试者（右）的患者的髂嵴活检标本。注意患者的骨皮质薄和骨小梁更明显。

另据报道，原发性甲状旁腺功能亢进症中仅有10％至25％的患者存在肾结石；同时可能在高达三分之一的无症状疾病患者中有一定程度的肾功能不全，肌酐清除率显着降低或浓缩或酸化能力受损。在大多数受影响的患者中，这些肾脏异常不是进行性的。没有疾病严重程度的参数可预测更低的eGFR。肾结石与原发性甲状旁腺功能亢进的关系通常被视为甲状旁腺切除术的适应症，因为成功的手术通常可以预防进一步的症状性结石病。另一方面，目前不可能从血液或尿液的生化检测中自信地预测哪些无症状的甲状旁腺功能亢进患者会继续发展新的结石。结石形成者更有可能是高尿钙症，但甲状旁腺功能亢进症不到三分之一的高钙尿症患者实际上会发生结石。

病因和发病机制

甲状旁腺腺瘤是由甲状旁腺细胞的基因突变引起的；这些突变赋予受影响细胞相对于其正常邻居的增殖或存活优势。由于这一优势，一种特定甲状旁腺细胞的后代经历克隆扩增(细胞克隆)以产生腺瘤。单个甲状旁腺腺瘤的甲状旁腺细胞中缺少多个染色体区域。这些基因缺失可能反映了肿瘤抑制基因的缺失。这些染色体基因座包括染色体1p-pter(40%的腺瘤)、6q(32%的腺瘤)、15q(30%的腺瘤)和11q(25%至30%的腺瘤)的部分。在未删除的染色体11中，许多11q缺失与编码转录因子menin的基因突变相关，该基因是多内分泌肿瘤1型(MEN1)中会出现突变。因此，该基因通常也参与散发性甲状旁腺腺瘤患者的体细胞突变。在一部分主细胞腺瘤（chiefcelladenomas）的线粒体基因组中也发现了体细胞突变，甚至在所谓的嗜酸腺瘤中也发现得更频繁，已知嗜酸腺瘤（oxyphiladenomas）显示出具有异常形态外观的线粒体。散发性甲状旁腺腺瘤中体细胞突变的广泛存在，这种现象只有在任何一种肿瘤中的大量细胞含有相同的缺失时才能检测到，这构成了甲状旁腺腺瘤是突变细胞克隆扩增的最强证据。甲状旁腺原癌基因之一，PRAD1或细胞周期蛋白D1基因，已经被鉴定出来。这个基因是在一个甲状旁腺腺瘤11号染色体反转的断点处发现的。这种反转导致PTH基因的调节区和编码细胞周期蛋白D1的基因并列。结果出现细胞周期蛋白D1基因过度表达。细胞周期蛋白D1是细胞周期从G1期(有丝分裂后)向S期(与脱氧核糖核酸合成相关)转变的重要调节因子，在多种恶性肿瘤中发生突变或扩增。细胞周期蛋白D1在约20%的甲状旁腺腺瘤中过表达，尽管只有5%的腺瘤中可以记录到细胞周期蛋白D1基因重排。细胞周期蛋白D1在转基因小鼠甲状旁腺中的过度表达导致甲状旁腺腺瘤的形成和数月的高钙血症。这些小鼠的表型表明细胞周期蛋白D1的过度表达可导致原发性甲状旁腺功能亢进。CyclinD1（细胞周期蛋白D1），最初称为PRAD1，是第一个发现的复发性甲状旁腺原癌基因。该基因是在甲状旁腺腺瘤的11号染色体倒置的断裂点发现的。这种倒置导致PTH基因的调控区与编码细胞周期蛋白D1的DNA并置。结果，细胞周期蛋白D1基因被过表达。细胞周期蛋白D1是从细胞周期的G1期（有丝分裂后）到S期（与DNA合成相关）的过渡的重要调节剂，并在多种恶性肿瘤中突变或扩增。CyclinD1在大约20％的甲状旁腺腺瘤中过表达，但CyclinD1基因重排仅在5％的腺瘤中有报道。转基因小鼠的甲状旁腺中细胞周期蛋白D1的过度表达会导致甲状旁腺腺瘤的形成和高钙血症。这些小鼠的表型表明，细胞周期蛋白D1的过度表达可引起原发性甲状旁腺功能亢进。细胞周期蛋白D1使细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶发挥功能。最近，已发现细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的抑制子（编码蛋白p21，p15和p18）在种系中发生突变，并在散发性甲状旁腺腺瘤中发生体细胞突变，这表明这些基因起着抑癌作用。在多发性内分泌肿瘤1型中突变的基因（编码menin）也仅在大部分散发性甲状旁腺肿瘤中突变（Costa-Guda和Arnold中进行了综述：MolCellEndocrinol.;(1–2):46–54.）。DNA测序技术的改进已经允许对人类基因组中几乎所有外显子进行测序，这种“全外显子”测序已经由两组完成。这些研究中最显著的发现(对它们之间的24个肿瘤进行测序)是这些肿瘤平均每个肿瘤大约有7个外显子突变(除了一个肿瘤有个突变并有1个突变与具保护作用的端粒1基因POT1的突变有关)，已知这增加了遗传不稳定性。这一数字比已经测序的癌症中通常发现的突变数量低得多。在这两项研究中，35%的肿瘤含有MEN1基因突变，通常与第二个MEN1基因缺失有关。在这些病例中没有其他基因频繁突变，但在测试更大病例系列的肿瘤时，第二次发现了已知致癌基因的突变（EZH2中的激活性突变）。最近一项针对24例甲状旁腺癌的全外显子测序研究表明，这些肿瘤突变的频率要比甲状旁腺腺瘤高得多。到目前为止，甲状旁腺癌中突变的基因看起来与甲状旁腺腺瘤中突变的基因不同。正如由基因突变引起的疾病所预期的那样，甲状旁腺腺瘤在几十年前接受颈部放疗的患者中更常见，更大的辐射暴露导致更高的风险。然而，大多数患者没有暴露于特定诱变剂的明确历史。维生素D生理异常可能导致原发性甲状旁腺功能亢进，这来自一个有趣线索，即观察到甲状旁腺腺瘤患者比其他人更有可能遗传VDR（维生素D受体）基因的特定等位基因。这些患者的肿瘤编码VDR的基因水平特别低。尽管如此，在甲状旁腺腺瘤中还没有发现VDR基因编码区的突变。散发性原发性甲状旁腺增生的原因尚不清楚。甲状旁腺细胞增殖的已知刺激情况--低水平的血钙或1,25(OH)2D3--在这种疾病中并不存在。据推测，甲状旁腺以外的其他刺激或所有四个甲状旁腺中存在的遗传异常会导致不适当的细胞增殖。在几种遗传形式的甲状旁腺增生中发现了这种异常(见下文)，但大多数甲状旁腺增生病例在家族性疾病中没有发现。理论上，为克隆增殖的腺瘤作和作为多克隆生长的增生之间的区别是显而易见的。然而，在某些环境中，克隆扩增可能发生在先前存在的非克隆的增殖环境中。这种并发症最明显的例子是与严重肾衰竭相关的大腺体。在许多因高钙血症或严重甲状旁腺依赖性骨病而手术切除的腺体中，发现了克隆增殖并发继发性增生的证据。有趣的是，这些克隆性肿瘤的染色体异常模式不同于无肾功能衰竭的甲状旁腺腺瘤。类似的机制可能在许多与甲状旁腺细胞增殖刺激相关的环境中起作用，如X连锁低磷血症和长期锂治疗。此外，正如克隆性肿瘤可以在继发性甲状旁腺增生的情况下出现一样，它们也可以在散发性原发性甲状旁腺增生的情况下或MEN1中出现。腺瘤和增生之间的区别在临床上很重要，因为切除一个异常腺体可以治愈甲状旁腺腺瘤，而成功地治疗甲状旁腺增生则需要切除多个腺体。不幸的是，在病理检查中区分腺瘤和增生与正常甲状旁腺组织并不简单。病理学家通过异常腺体的大小增加和脂肪缺乏情况来区分正常和异常甲状旁腺。已经尝试根据形态学特征将腺瘤与增生性单个腺体区分开来，但是没有任何标准被证明是完全可靠的。原始增生性肿瘤中克隆性肿瘤的形成可以解释病理诊断中的一些困难。细胞数量的增加并不是原发性甲状旁腺功能亢进的唯一异常。正常甲状旁腺细胞在高钙血症时会有甲状旁腺激素分泌的抑制，这可能保护个体免于持续高钙血症，即使甲状旁腺细胞的数量有增加。但是，甲状旁腺腺瘤中的甲状旁腺细胞通常表现出对钙的反应异常，调定点向右移动(图23)。这种调定点的改变，加上PTH分泌的不可抑制成分，导致了一种新的稳定状态，该状态中PTH水平和血钙水平都高于正常水平。异常甲状旁腺细胞反应的分子基础正开始被理解。腺瘤中的甲状旁腺细胞对细胞外钙变化的反应小于细胞内钙的正常增加，细胞表面CaSR蛋白的量减少。也许令人惊讶的是，在甲状旁腺中没有发现编码CaSR的基因突变。在细胞周期蛋白D1过度表达导致原发性甲状旁腺功能亢进的实验模型中，只有在细胞增殖增加一段时间后，CaSR的表达才会减少。因此，甲状旁腺腺瘤中CaSR表达的降低可能是肿瘤形成过程中的第二反应。甲状旁腺细胞中CASR基因表达的一个已证实的调节因子是发育调节因子gcm2。图23从腺瘤性腺体制备的细胞分泌甲状旁腺激素（PTH）的异常模式从腺瘤性腺体制备的细胞分泌甲状旁腺激素（PTH）的异常模式，并在组织培养中用不同水平的钙刺激。阴影区域显示来自正常人甲状旁腺细胞的PTH释放模式（±1SD）。图A显示了四名患者对钙的PTH分泌几乎没有抑制的模式。图B显示了来自四名患者的模式，其具有相对完整的钙抑制PTH分泌机制。即使在这一组中，钙抑制的设定点也向右移动。

遗传性原发性甲状旁腺功能亢进

虽然不常见，但遗传形式的原发性甲状旁腺功能亢进由于几个原因在临床上很重要。家族性甲状旁腺综合征中发现的甲状旁腺肿瘤的处理通常不同于散发性原发性甲状旁腺功能亢进。此外，遗传综合征的甲状旁腺外表现也可能需要治疗，对家族聚集性的认识应促进系统的家族筛查。

1型多发性内分泌肿瘤MEN1是由编码MEN1的肿瘤抑制基因的失活突变引起的。Menin是一种普遍表达的转录因子，它是靶向组蛋白H3甲基化的复合物的一部分，从而导致胰岛和其他组织中细胞周期抑制剂的表达。Menin与许多核蛋白相互作用，并且不知道哪种相互作用是MEN1的发病机制的核心。少数情况下，在没有Menin突变的MEN1患者中发现编码周期蛋白依赖性激酶抑制剂如p27的基因突变；一些人将这种主要表现为甲状旁腺和垂体肿瘤的变异称为MEN4。尽管MEN1包括甲状旁腺、垂体前叶和胰岛的肿瘤，但甲状旁腺肿瘤比其他肿瘤更为普遍；95%的受影响患者最终发展成甲状旁腺功能亢进。大多数甲状旁腺肿瘤都含有menin基因的两个拷贝的突变；一个突变是遗传的，第二个突变发生在甲状旁腺细胞中，其后代形成肿瘤。高钙血症发生在10-30岁，少数在10岁内就出现。高钙血症从未在新生儿或婴儿期出现。这种疾病可涉及所有四个甲状旁腺，尽管这种涉及可能是不对称的和明显不同步的。除了早期诊断外，目前的临床表现通常类似于散发性原发性甲状旁腺功能亢进，可能伴有较大的骨密度损失。一个常见的复杂特征是高钙血症可显著增加胃泌素和胃泌素瘤患者的症状。在这种情况下治疗甲状旁腺疾病可以大大简化胃酸过多的治疗。甲状旁腺手术后，甲状旁腺功能减退和复发性甲状旁腺功能亢进比其他形式的甲状旁腺功能亢进更为常见。因此，手术的时机和类型比散发性原发性甲状旁腺功能亢进更为复杂。大多数权威人士认为甲状旁腺疾病最终会复发，尤其是如果切除的腺体少于三个。一些外科医生更喜欢甲状旁腺次全切除术，而另一些外科医生更倾向于前臂植入少量甲状旁腺组织的甲状旁腺全切除术。

2a型多发性内分泌肿瘤

甲状旁腺疾病通常在MEN2a中发生较晚且罕见(5%-20%)，MEN2a是一种由甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进聚集而成的疾病综合征。在一些家庭中，甲状旁腺功能亢进更常见；然而，这些家族在RET基因上的突变与不经常出现甲状旁腺功能亢进的家族相同。手术中可发现甲状旁腺增生和腺瘤。由于甲状腺手术时已发现无症状甲状旁腺增生，提示MEN2a从增生发展为腺瘤。甲状旁腺功能亢进的诊断和治疗方法与散发性原发性甲状旁腺功能亢进相似，但增生是更经常出现潜在的疾病。甲状旁腺功能亢进的发病机制尚不明确，但RET基因在几乎所有MEN2a病例中都发生突变，在甲状旁腺细胞中表达，因此甲状旁腺细胞中RET的异常表达可能直接导致甲状旁腺肿瘤的形成。甲状旁腺功能亢进不发生在MEN2b中，MEN2b是与粘膜神经瘤相关的突变。

甲状旁腺功能亢进--颌骨肿瘤综合征

Hyperparathyroidism–JawTumorSyndrome

遗传性甲状旁腺功能亢进--颌骨肿瘤综合征患者伴有甲状旁腺腺瘤，可以是多发性的，通常是囊性的。这些肿瘤通常但并非总是与纤维性颌骨肿瘤相关，而纤维性颌骨肿瘤与甲状旁腺功能亢进无关。重要的是，甲状旁腺肿瘤通常是恶性的，与MEN1和MEN2的发现不同。肾母细胞瘤（Wilmstumor）和多囊肾疾病也发生在受该病影响的家庭。在这种综合征中突变的基因称为CDC73或HRPT2，编码核蛋白--parafibromin（旁或副纤维蛋白）。parafibromin是进化高度保守的PAF复合物的一部分，它结合核糖核酸聚合酶II，调节染色质结构，并调节基因表达。parafibromin结合β-连环蛋白，并能介导Wnt途径信号和notch信号，但parafibromin的这些性质是否与其肿瘤抑制功能相关尚不清楚。在大量明显散发性甲状旁腺癌患者中发现parafibromin失活突变。在散发性甲状旁腺癌的全基因组测序研究中，17例患者中有8例具有CDC73突变。尽管有CDC73突变的患者可表现为偶发性疾病，但一半的患者也表现出种系突变。这些发现表明，所有甲状旁腺癌患者均应筛查CDC73的种系突变。

原发性甲状旁腺功能亢进的治疗

原发性甲状旁腺功能亢进的治疗策略随着疾病表现的变化而发展。永久治愈的唯一机会是手术切除异常腺体，这种方法显然适用于经典的、几十年前就进行诊断的严重形式患者，以及是复发性肾结石、肾钙质沉着症、临床上明显的骨病或严重高钙血症的几乎所有患者的首选治疗方法。

相比之下，对于无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者，手术治疗和药物治疗的选择仍然是一个公开的、争论激烈的问题。

那些赞成手术的人指出如下证据和进展：

在成功的手术干预后，骨密度(髋部和脊柱)和左心室肥大预期会得到改善；

有证据证实原发性甲状旁腺功能亢进与骨折、心血管死亡率、恶性肿瘤和神经精神症状风险增加有关；

最近有效的微创外科手术的成功发展(见下文)。

那些支持观察方法的人强调：

大多数无症状患者没有疾病进展的证据；

手术失败和术后并发症的风险小但确实存在；

相对严重疾病患者中记录的过高死亡率和癌症风险可能并不存在于轻度、无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者；

难以将模糊的神经精神症状归因于甲状旁腺疾病；

缺乏证据(或负面证据)表明成功的甲状旁腺切除术可改善高血压和癌症、骨折或心血管死亡风险的增加(即使存在);

不幸的是，没有进行大规模的前瞻性研究来比较随机分配到手术组和药物组的无症状原发性甲状旁腺功能亢进患者的临床结果。然而，已经进行了三项有价值的较小的、随机对照的手术试验和观察试验，这些试验得出了一些关于疾病替代标记物（改善）的结论。所有三项试验都证明了手术组脊柱和髋部骨密度的增加；这些增加与原发性甲状旁腺功能亢进的双膦酸盐治疗相似(见下文)。三项研究中的两项显示，生活质量的某些指标略有提高，尽管这些研究的非盲性限制了对这些发现的解释。迄今为止，这些研究报告的所有发现都是在两年或更短的时间内完成的。尽管这些研究很有用，但它们的局限性迫使该领域利用观察性研究，在有限的数据基础上得出初步建议。

此类临时建议来自一系列会议：年由国家卫生研究院（NIH）主办的共识会议，随后在年、年和最近在年进行了更多非正式更新。该小组的主要结论是，尽管手术适用于症状性甲状旁腺功能亢进，并应始终被视为无症状性甲状旁腺功能亢进的适当选择，但许多无症状疾病患者无需手术即可安全监测多年。适合医学观察的患者应：

无骨骼完整性受损证据；

无肾功能明显受损的证据，无尿石症；

无胃肠症状史；

无神经精神症状史；

并应符合表1中列出的标准。

这些患者占目前原发性甲状旁腺功能亢进患者的至少50%。

表1原发性甲状旁腺功能亢进的手术适应证

*绝经前女性和50岁男性的Z评分≤-2.5。CT，计算机断层扫描;DXA，双能X射线吸收测定法。根据年NIH发起的“无症状原发性甲状旁腺功能亢进症管理研讨会”的建议。

另一方面，在以下临床情况下，手术可能是优选的，即：

患者即使在无症状的情况下也希望手术；

持续监测的可能性似乎很低；

伴随的疾病似乎可能使治疗复杂化或掩盖显著的疾病进展；

患者相对年轻(50岁以下)。

后一项建议反映了在几十年的随访中缺乏关于该疾病自然史的可靠信息；医疗监测的累计费用，开始超过外科手术5至10年；一些数据表明，年轻人比其他人更有可能患有进展性（progressive，进袭性）疾病。但是，年龄本身并不被视为甲状旁腺切除术的禁忌症，因为在75岁以上的大量适当选择的患者中，该手术取得了极好的结果，围手术期死亡率为1%-3%。因为高血压不被认为是轻度原发性甲状旁腺功能亢进的特征，并且因为高血压通常不能通过甲状旁腺切除术得到改善，所以高血压也不被视为手术指征。

虽然共识会议（theConsensusConference）的推荐和随后的修订为决策提供了有用框架，但是缺乏来自大型临床试验的支持数据。在主要根据年共识会议标准选择进行非手术治疗的一系列52名无症状患者中，约25%的患者出现了一种或多种新的手术适应症。不符合共识会议标准的患者可能仍会与符合共识会议标准的患者经历相同的术后骨密度增加。一些人强调基线椎骨骨质减少的证据，这是原发性甲状旁腺功能亢进的一个不太寻常的发现，但认为应纳入到手术标准来考虑，并且对于在原发性甲状旁腺功能亢进症状中表现出椎骨丢失的绝经后妇女也应该考虑手术。

一个常见的难题是无法明确但棘手的症状，如疲劳、嗜睡、虚弱(没有客观的肌肉无力)和抑郁是否是由甲状旁腺功能亢进引起的，因此在考虑手术决定的背景下，可被认为是“显著的”。大多数临床医生不仅仅根据这些症状推荐甲状旁腺切除术，尽管偶尔会出现手术的戏剧性反应。随着改进的微创外科手术方法的出现，对于因这种症状而严重失能的患者，现在考虑手术的门槛明显要低于过去。有些人主张，在特定病例中，进行有限的药物治疗试验，以降低血清钙(即拟钙剂--见下文)，从而试图预测外科治疗的症状反应。

原发性甲状旁腺功能亢进的医学监测

最新的美国国立卫生研究院共识会议建议，应仔细跟踪未接受手术治疗的患者，每年检测血钙和计算肌酐清除率，并每隔1-2年连续测定骨密度。最合适的骨密度测定部位被认为是主要反映皮质骨(即前臂远端)变化的部位，但也强调了遵循椎骨骨密度的重要性，和当前标准承认任何部位明显骨丢失的重要性。

接受非手术医疗管理的患者必须注意保持充分的水化，避免利尿剂和久坐不动，并在伴随严重呕吐或腹泻的疾病发生时寻求及时的治疗护理。膳食钙不应受到限制。

原发性甲状旁腺功能亢进有效药物治疗的目标仍然难以实现，尽管性激素和选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和拟钙剂的研究仍在继续。

雌激素和孕激素可降低原发性甲状旁腺功能亢进妇女的血清钙和磷、尿钙和羟脯氨酸，以及有降低骨吸收活性的组织学证据，但安全性问题限制了绝经后妇女的这些治疗选择。

静脉注射双膦酸盐已成功用于原发性甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症的紧急治疗，几项试验表明，口服阿仑膦酸盐治疗一年或一年以上可改善脊柱和髋部的骨密度，对血清钙和甲状旁腺素仅有短暂影响。

拟钙剂代表了一类新的药剂，通过使CaSR对细胞外钙敏感，可减少甲状旁腺素的分泌。西那卡塞是第一种被批准用于控制肾脏疾病继发性甲状旁腺功能亢进的钙模拟物，在原发性甲状旁腺功能亢进症(以及一些甲状旁腺癌患者)中显示出降低血清钙和甲状旁腺素水平，但在该人群中没有记录到骨密度的改善。

因此，对于无症状原发性甲状旁腺功能亢进症手术不可行的患者，口服二膦酸盐治疗可以改善骨密度，而不会恶化疾病的其他特征，至少要随访2年以上，而西那卡塞特可以控制血钙。尚不清楚这些药物或任何其他药物是否能提供替代手术的长期有益治疗方案。

原发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗

甲状旁腺切除术是最终治疗原发性甲状旁腺功能亢进的一种安全高效的方法。甲状旁腺手术最严重的潜在并发症--声带麻痹和永久性甲状旁腺功能减退症--由高技能外科医生进行手术时的发生率分别不到1%和4%，但这一比率在经验较少的人手里可能要高得多。这种并发症最常见于需要甲状旁腺次全切除术治疗增生或癌切除术的患者。有经验医生对于原发性甲状旁腺功能亢进的手术治愈率至少为95%。除了操作者缺乏经验之外，初始手术失败(“持续性疾病”)的常见原因是存在未被识别的(通常为非常不对称)甲状旁腺增生或异位甲状旁腺组织(即甲状腺内、下隐窝、食管后或纵隔)(图24)。多达五分之一的甲状旁腺可能位于异位，尤其是额外多余腺体。复发性疾病是指在至少6至12个月的正常血钙间隔后发生的疾病，发病率从2%到16%不等。复发性甲状旁腺功能亢进通常发生在未切除的增生性腺体中，但少数可能是由甲状旁腺癌、第二个腺瘤或多中心或粟粒性“甲状旁腺瘤症（parathyromatosis）”引起的，该病是由于在以前的甲状旁腺手术中无意中将甲状旁腺组织(通常是增生性的)局部植入颈部而引起的。图24在原发性甲状旁腺功能亢进症再次手术中发现的个甲状旁腺的异位位置。

在过去，人们普遍认为最佳的方法是双侧颈部探查，其中所有四个甲状旁腺都被识别出来，所有增大的腺体都被切除。通过这种方法，在初次颈部探查之前进行术前甲状旁腺定位研究是多余的，因为即使是最好的技术--99mTc-sestamibi（甲氧基异丁基异腈）--扫描的阳性预测值也远远低于没有预先成像的有经验外科医生的成功率。

随着术前99mTc-sestamibi扫描的出现，其可以精确定位占75%-85%病例的80%-90%的单个腺瘤，人们对定向单侧探查重新产生了兴趣，其减少了手术和恢复室时间、最小化所需冷冻切片的数量、与明显更少的术后并发症相关，并且可以更容易地使用最小侵入性技术(包括局部麻醉和静脉镇静)来执行手术，此类技术能够实现当天出院。Sestamibi扫描还可以识别意外的纵隔腺瘤，从而可以避免不必要的颈部探查。但是，在存在多腺体疾病(增生或双腺瘤)的情况下，Sestamibi扫描的灵敏度和阳性预测值很差(50%)，因此，此检查可能经常遗漏双侧疾病的存在。这种失败率与双侧探查相比高得不可接受。为了降低这种失败率，通常使用补充术前超声或动态增强高分辨率CT(四维CT[4D-CT)(进行或不进行针活检)，以及快速术中PTH检测等来保障成功的手术切除。由于血液中完整甲状旁腺激素的半衰期非常短(2分钟)，所以在大约10分钟内PTH水平可从基线下降50%或更多，这可以表明成功去除了所有功能亢进的甲状旁腺组织。这种方法在单腺瘤患者中效果良好，但在多腺体疾病患者中可能会产生误导，除非采用更严格的治疗标准(如iPTH下降90%以上，甚至正常化)。

目前，术前影像学可以考虑对约70%术前认为患有孤立腺瘤引起的散发性原发性甲状旁腺功能亢进的患者实施微创单侧甲状旁腺切除术。适当选择患者，其手术治愈率与双侧颈部探查后的患者相当(即95-97%)，但最近的一项研究显示，在这些受试者中，16%的受试者未能识别多腺体疾病，如MEN1患者和30岁以下患者，此类患者应接受双侧颈部探查。增生患者的选择包括仅限于明显异常腺体的切除，伴有组织冷冻保存的甲状旁腺次全切除术，以及伴有部分切除组织立即自体移植(即前臂)的甲状旁腺全切除术。在MEN1患者中，考虑复发率(长期随访为30-50%或更高)及其时机与手术性甲状旁腺功能减退症的潜在发病率，倾向于将甲状旁腺次全切除术作为目前的首选方法。

甲状旁腺癌在原发性甲状旁腺功能亢进中的发病率低于1%，但是对于异常严重的甲状旁腺功能亢进、可触及的颈部肿块、声音嘶哑、手术时局部侵犯的证据或复发性高钙血症的患者，应强烈提示这种可能性。尽管如此，甲状旁腺癌很少在术前被怀疑，并且在初次手术时经常得不到诊断。当疾病被发现时，应积极尝试完整切除肿瘤。但该病局部复发率接近50%，远处转移，特别是肺转移，可能预示着复发的严重甲状旁腺功能亢进。由于明显偶发性和孤立性甲状旁腺癌可能发生在伴有parafibromin（旁/副纤维蛋白）突变的家系中，在所有甲状旁腺癌患者中寻找这种突变有助于家系咨询。

甲状旁腺切除术的术后即时处理侧重于确定手术的成功，并密切监测患者是否出现症状性低钙血症以及罕见但潜在严重的急性并发症，如出血、声带麻痹或喉痉挛。成功切除甲状旁腺腺瘤后，血清完整PTH水平迅速下降，通常降至无法检测的浓度，下降的半衰期约为2分钟，而血清钙通常在24-36小时之间达到最低点。血清甲状旁腺素在30小时内恢复到正常范围，但甲状旁腺素对低钙血症的分泌反应的检测表明，它至少在几周内不会完全正常化。

过去，患者通常维持低钙饮食，直到血清钙正常化得到明确记录，可注射钙剂和其他癫痫预防措施保留在床边，血清钙至少每12小时测量一次，直至稳定，症状性低钙血症时立即用钙进行治疗，包括静脉注射(90mg推注，50-mg/h)或口服（1.5-3.0g/d）。这种方法不再适合大多数病人，他们在有限的手术后几小时内就出院了。取而代之的是，一旦可恢复口服，则常规提供口服钙补充剂，并且对于那些大腺瘤和严重甲状旁腺功能亢进的患者或碱性磷酸酶已经升高的患者，即那些强烈预期有钙需求的患者，通常在术后数周内，随着骨骼的再矿化，应添加中等剂量的1,25(OH)2D(0.5-1.0微克/日)。这种“饥饿骨hungrybone”综合征与低钙血症、低磷血症和尿钙排泄低有关。

最初应每隔几天检查一次血清钙，以根据需要指导钙和维生素D治疗的调整，从而获得稳定的结果。对于持续低钙血症超过几天的患者，应测量血清甲状旁腺激素，以排除术后甲状旁腺功能减退的可能性。鉴于甲状旁腺切除术成功后至少一年内骨密度持续增加的证据，谨慎的做法是继续补钙至少一年。

对持续性或复发性甲状旁腺功能亢进患者的治疗方法是基于这样一种认识，即甲状旁腺增生或癌、异位或多生甲状旁腺组织、术后甲状旁腺功能减退和其他进一步手术并发症在该人群中更为常见。首先要解决的问题是是否需要手术。如最初推测的腺瘤并未确定时，手术的最初适应症通常仍然存在，但此类患者由于可同时合并其他内科疾病，一些患者可能不适合进行更广泛的手术，如胸骨正中切开术。甲状旁腺增生患者可能经历了显著的临床改善，即使在甲状旁腺切除术不完全后，但MEN1患者很可能会经历疾病的进一步进展。

建议对首次手术后并有持续性或复发性疾病的患者进行术前定位检查。用99mTc-sestamibi扫描提供了最高的灵敏度和准确度，而其他研究(超声、CT、磁共振成像)也可能提供额外的或证实性的信息。Sestamibi可聚集于甲状腺结节，这种情况在20%至40%的患者中可伴随甲状旁腺疾病，但Sestamibi从甲状腺组织中洗脱的速度比从甲状旁腺中洗脱的速度快得多。99mTc-sestamibi可与I扫描结合使用，以提高甲状旁腺与甲状腺结节的鉴别度，或与单光子发射计算机断层扫描(singlephotonemissionCT，SPECT)成像结合使用，以实现平面成像无法实现的定位精度(图25)。另一方面，Sestamibi扫描可能不能显示小腺体(摄取与腺体大小和甲状旁腺激素水平有关)或在甲状旁腺增生的情况下显示多个异常腺体，而甲状旁腺增生是术后持续甲状旁腺功能亢进的最常见原因。使用4D-CT联合同步增强多平面解剖重建（synchronouscontrast-enhancedmultiplanaranatomicreconstruction）已被证明在再次手术的候选者中提供了优于单用Sestimibi扫描的灵敏度来定位功能性甲状旁腺组织的方法。

图25锝-99m-Sestamibi，碘-剪影扫描患有持续性甲状旁腺功能亢进的患者

锝-99m（99mTc）sestamibi，碘-（I）剪影扫描患有持续性甲状旁腺功能亢进的患者，此前两次手术失败。箭头指向甲状旁腺腺瘤，显示为主动脉肺窗中增加的示踪剂摄取。

更多侵入性技术也常被应用，包括血管造影术和选择性静脉取样检测PTH。超声或计算机断层引导下的疑似甲状旁腺组织细针抽吸术可用于在手术前获得细胞学或免疫化学确认，术中超声检查在某些情况下可用于定位颈部或甲状旁腺。视频辅助胸腔镜手术成功切除纵隔病变为胸骨正中切开术提供了一种创伤较小的替代方法，可用于这种相对常见的持续性甲状旁腺功能亢进的原因。

对这些手术的需求取决于最初外科医生的经验和最初对颈部充分探查的信心。例如，在某中心的再次手术中，先前由经验丰富的甲状旁腺外科医生探查过的病例，超过一半“遗漏的”增生性甲状旁腺是在纵隔或另一个异位位置，而由经验较少的外科医生转诊的病例中，超过90%的“遗漏”是在颈部的正常解剖位置。

在原发性甲状旁腺功能亢进手术成功后第一年，骨质量通常在富含小梁骨的部位(脊柱、股骨颈)提高5%-10%，而皮质部位(桡骨远端)的改善不太容易预测。小梁部位的增加可能持续数年，10年后达到12%-15%，但可能无法达到正常的骨密度。这种改善在术前骨量减少显著的患者中也最为明显，可能部分与先前增大的骨重建容积的快速再矿化有关，但是多年的持续改善表明净骨形成和总骨体积均有持续增加。

家族性低尿钙高症血症

FamilialHypocalciuricHypercalcemia

FHH病，也被称为家族性良性高钙血症（familialbenignhypercalcemia），在大多数家系中，是一种常染色体显性遗传疾病，最常见的是由甲状旁腺、肾脏和其他器官中发现的CASR基因突变所引起(参见前面关于钙感应的讨论)。突变导致CaSR功能的完全或部分丧失，导致甲状旁腺细胞钙调定点的改变。由此需要高于正常水平的血钙来抑制PTH分泌。此外，肾髓袢升支粗段CaSR的异常功能导致PTH非依赖性的钙重吸收增加和随之而来的低钙尿症。在少数患者中，已经发现CaSR激活的信号通路中的另外两个基因发生突变。一个编码G11异源三聚体G蛋白的α亚单位，已知参与对CaSR的激活作出反应，另一个编码AP2S1基因，AP2S1基因编码衔接蛋白复合物2的α亚单位（α-subunitofadapterprotein