这种方法只在临床试验中考虑

随着对骨髓瘤发病机制的进一步认识,其治疗方法也有了新的进展

图2x光片示右肱骨螺旋性骨折此患者之前身体状况较好,但显示右臂骨折

带状疱疹病毒的激活

13.如何治疗颈椎病?

多发性骨髓瘤与静脉血栓栓塞的风险增加相关,由于免疫调节剂的应用使风险进一步增加,特别联合使用糖皮质激素或细胞毒性药物和初诊断的患者英国血液学标准委员会指南建议患者开始接受免疫调节治疗时根据风险评估来服用阿司匹林或者低分子肝素贫血的治疗可通过输血或使用促红细胞生成素

2.血清或尿液出现单克隆蛋白

动态观察患者的临床表现——根据需要可调整剂量或改变化疗方案

粘膜炎

二膦酸盐是多发性骨髓瘤的主要治疗药物,以下三种药物被批准用于治疗多发高钙血症有哪些症状性骨髓瘤:氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠和唑来膦酸涵盖16项随机对照试验荟萃分析显示,与安慰剂相比,双膦酸盐类药物能明显降低椎体骨折、骨相关事件和骨性疼痛myeloma ix研究结果表明,唑来膦酸在减少骨骼相关疾病比氯膦酸盐效果明显,同时能改善总生存期

大约20%多发性骨髓瘤患者血清和尿液中出现轻链,而2%患者既不产生轻链也不产生异常蛋白,被称为非分泌型轻链在肾小球滤过、近端小管重吸收当轻链滤过量超过近端小管重吸收量时,轻链会在远端小管沉淀析出形成管型,造成肾小管阻塞和肾小管间质炎症,导致急性肾损伤90%多发性骨髓瘤肾损害是由管型肾病所导致其他原因包括淀粉样蛋白沉积、脱水、高钙血症、高粘滞血症和服用肾毒性药物,如非甾体高钙血症类抗炎药

表1 国际多发性骨髓瘤工作组的诊断标准

无症状性多发性骨髓瘤

尽管初始治疗的缓解率高,但大部分患者36个月内会复发,所以能延长无进展生存期的巩固或维持治疗方案还需深入研究巩固治疗的目标是巩固缓解,使其不复发维持治疗是长时间(除非疾病复发了)维持疾病的缓解的过程研究表明用沙利度胺或来那度胺维持治疗可使患者受益,但需要更长时间的随访

多发性骨髓瘤多发于老年人(中位年龄70岁),任何年龄均可发病,确诊病例中15%是60岁以下,40岁以下占2%非裔加勒比人多发性骨髓瘤发病率是白人两倍,所有种族群体中,男性发病率比女性高50%对于多发性骨髓瘤,目前还没有已知的遗传因素或明确的环境危险因素

目前有两种技术,包括椎体成形术和球囊扩张椎体后凸成形术,高钙血症的治疗后者是在注射骨折椎体前充气球囊椎体成形术可以有效地减轻疼痛国际骨髓瘤工作组的指导方针表明,椎体强化术是治疗疼痛性压缩性骨折的首选术式如果仅仅是疼痛而没有骨折,应采用放疗

1.何谓骨髓瘤?高危人群有哪些?

(1)单克隆蛋白≥30 g/l或骨髓中单克隆浆细胞≥10%

症状性多发性骨髓瘤

3.有证据表明多发性骨髓瘤相关的器官或组织损害:

12.如何治疗骨髓瘤的急性肾损伤?

英国血液学标准委员会指南建议如果血红蛋白<100μg/l,这种药物需要试验多发性骨髓瘤及其治疗会使免疫力降低,其中在前60天内有10%的患者死亡主要是因为感染教育病人和24小时遵循血液学的建议是重要的预防措施,如同及时使用抗生素

自主神经病变 (不常见)

随机对照试验探讨了通过连续或高钙血症的原因者双倍量的自体干细胞移植来提高缓解率和延长患者无进展生存期,然而第一次移植后反应不良的患者似乎没有从该试验中受益异基因造血干细胞移植有治愈疾病的潜力,但移植相关死亡率较高,荟萃分析显示与自体造血干细胞移植相比,无生存期优势这种方法只在临床试验中考虑

表2总结了考虑确诊多发性骨髓瘤时所需的检查,强调全科医生对患者进行筛查的必要性临床诊断疑似多发性骨髓瘤,及伴有贫血、肾功能受损、高钙血症、x线检查示溶骨性病变、检测出异常蛋白或尿本周氏蛋白其中至少1项症状的患者应转诊到血液科

沙利度胺

高血糖

9.适宜移植患者的治疗方案

骨髓瘤患者骨重建的不平衡是由破骨细胞活性增加与成骨细胞功能降低引起骨髓瘤细胞能促进破骨细胞激活什么是高钙血症因子和抑制成骨细胞分化的细胞因子生成增加未受控制的骨溶解也会引起高钙血症

对于年轻、体制较好的患者,一些大型iii期临床试验结果表明,高剂量化疗联合自体造血干细胞移植可使大部分患者受益初始诱导治疗应保存造血干细胞功能,便于收集干细胞传统vad方案(长春新碱-阿霉素-地塞米松)已经被新药取代一些随机研究表明,在自体造血干细胞移植前后,诱导方案联合一个或多个新药,可使诱导率提高且能延长无进展生存期

(4)溶骨性病变、骨质疏松或病理性骨折

多发性骨髓瘤(mm)是第二常见的血液系统肿瘤(占10%-15%),占血液系统肿瘤死亡人数的15%-20%虽然骨髓瘤目前仍无法治愈,但目前的治疗方案可显著延长患者生存期,新确诊患者中位生存期可达5年左右本文综述了多高钙血症的症状发性骨髓瘤的最新诊疗进展

高粘滞血症的临床症状是由高浓度异常蛋白引起的(iga抗体>40 g/l,igg抗体>60 g/l)如果出现临床症状,应进行紧急血浆置换和全身的抗骨髓瘤治疗如果血浆置换不了,等容量放血可能是有效方法

烷基化剂 (环磷酰胺、美法仑)

复发治疗方案的选择取决于患者之前的治疗方案、缓解时间、药物毒性以及是否有并发症一般来说,是否选择既往的治疗方案取决于患者是否达到了长期无进展生存(12个月以上)复发治疗主要依赖新药,联合使用糖皮质激素或者烷化剂疗效更佳

如果怀疑有脊髓压迫,应立即开始使用地塞米松,其次是及时进行脊柱影像学检查骨相关的脊髓压迫需要神经外科和骨科医生紧急会诊,探讨脊柱减压和固定当脊髓压迫是由髓外肿瘤高钙血症状引起时,化疗或放疗(或两者)可能是更好的选择椎体强化术是将聚甲基丙烯酸甲酯经皮注射到压缩性骨折的椎体,一致认为椎体强化术减少疼痛比放疗更迅速

感觉运动周围神经病变

血栓形成的风险增加

无论多发性骨髓瘤患者是否有骨病变,所有有症状的患者都推荐用双膦酸盐类药物,虽然唑来膦酸是首选药,但在肾功能衰竭患者中慎用大部分指南建议至少服药两年双膦酸盐与颌骨坏死的风险增加有关,所以建议开始治疗前对牙齿进行检查评估

免疫抑制

17.展望

3项必需的标准诊断:

由于骨疾病或治疗副作用,控制疼痛往往是临床护理的一个重要方面放疗可有效地治疗疼痛性骨骼病变以及软组织疾病椎体强化术和双膦酸盐类药物治疗可能有效骨疼痛的控制往往需要鸦片,而不非非甾高钙血症的临床表现类抗炎药,因为非甾类抗炎药有潜在严重性肾毒性对于神经性疼痛,钙通道阻滞剂(如加巴喷丁)或5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如阿米替林)能奏效对于临床症状的控制和心理支持,早期与多学科团队合作是非常重要的

(2)无骨髓瘤相关器官或组织损害

骨髓抑制

1.骨髓中单克隆浆细胞≥10%(非分泌型患者骨髓中单克隆浆细胞≥30%)

11.如何治疗复发?

便秘

硼替佐米

15.如何治疗骨病?

4.为何导致肾功能损害?

必需的诊断:

10.不适宜移植患者的治疗方案

3.为何导致骨病和高钙血症?

胃肠道毒性

多发性骨髓瘤发病机制是由b淋巴细胞分化为浆细胞过程中遗传基因发生突变约半数病例发生染色体易位,即癌基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因(igh基因易位),导致癌基因过表达高钙血症的护理和细胞增殖失控其他病理特征是细胞具有部分奇数三倍体,即染色体3、5、7、9、11、15、19和21这些众多三体的表现称为超二倍性

6.多发性骨髓瘤如何诊断?

此研究最好的证据是在硼替佐米联合其他药物的治疗方案中,该方案与地塞米松一起使用,通常还联合沙利度胺、阿霉素或环磷酰胺三者其中之一以沙利度胺为基础的治疗方案:环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松在英国广泛使用,这是近期myeloma ix研究的结果然而,这种方案在myeloma ix研究和padimac研究结果公布后会有所改变myeloma ix研究是应用来那度胺联合用药,而padimac研究是使用以硼替佐米为基础的诱导方案

疲劳

表1是国际骨髓瘤工作组总结关于多发性骨髓瘤、无症状性高钙血症状多发性骨髓瘤和mgus的诊断标准mgus的诊断标准是浆细胞浸润和异常蛋白浓度较低,同时患者无骨髓瘤一般临床表现,如高钙血症、肾功能不全、贫血或骨病变每年大约1%的mgus患者可发展为多发性骨髓瘤

失眠和情绪改变

包含硼替佐米的方案可提高缓解率,延长缓解时间和疾病的进展,同时患者总生存期也可提高13个月因此马法兰、泼尼松加沙利度胺或硼替佐米是不适宜移植患者的标准治疗方案就myeloma ix研究而言,环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松方案的缓解率较马法兰联合泼尼松高,但都未能提高患者无进展生存期和总生存期

骨髓抑制

2项必需的诊断标准:

血栓形成的风险增加

脱发

14.如何治疗高粘滞血症?

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胃肠道毒性

来那度胺

2.涉及哪些婴儿高钙血症的症状病理生理学过程?

表6 治疗多发性骨髓瘤药物的主要副作用

高剂量马法兰

胃肠道的副作用

因为这种药物有致畸效应,使用药物前适龄男女应询问是否有生育计划

药品

16.重要的支持性护理措施

:xubiyu

异常蛋白过高会导致高粘滞血症症状(头痛、鼻出血、视力模糊和意识模糊),同时会引起体液免疫功能下降致复发性细菌感染30%确诊病例是通过偶然发现红细胞沉降率、总蛋白或免疫球蛋白增高诊断的比如嗜睡或背痛等,表现出的症状通常不具特异性而导致诊断延误近日公布的一份报告显示,56%患者通常在6个多月后才去血液科就诊三分之一病例是在急诊确诊,未规范治疗,因此这类患者预后较差(一年生存率分别是51% 和82%)

常见症状有贫血(75%)、高钙血症(30%)、肾功能损害(25%)和骨病(70%)骨病临床表现为高钙血症有哪些症状疼痛性溶骨性病变、椎体粉碎性骨折或长骨骨折(图2)脊椎病理性退化性骨折导致脊髓受压,另外,5%的多发性骨髓瘤患者髓外软组织中出现浆细胞瘤高钙血症、急性肾功能衰竭和脊髓受压都是急症,及时诊断和治疗对降低器官长期损伤具有重要意义

随着研究的不断进展,发现骨髓瘤中也存在一些基因突变,如ras基因突变因为骨髓瘤细胞增长和存活要依赖骨髓中其他的细胞,比如成纤维细胞、成骨细胞、破骨细胞、基质细胞和树突状细胞,故以骨髓微环境为靶标的治疗方法有所进展

高危无症状性多发性骨髓瘤患者的治疗也正在研究目前的一些临床研究正在评估新的治疗方案、现有治疗方案的全新组合以及不同治疗方案的排序和持续时间对疾病的疗效泊马度胺是下一代的免疫调高钙血症的治疗节剂,卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂已被fda批准上市细胞表面分子抗体如cd38和cs1抗体也较早显示出优势多发性骨髓瘤是一种异质性疾病,其治疗仍是具有很大的挑战,对其分级进行更细致的划分仍然很重要随着对骨髓瘤病理生理机制的不断了解,骨合成代谢途径和抗骨吸收治疗也正在研究

自上世纪60年代以来,马法兰联合泼尼松是治疗老年患者的主要药物后续随机试验比较了这种联合用药与沙利度胺或硼替佐米等新药联用的疗效,基于上述试验结果对用药方案进行调整6项试验荟萃分析显示,包含沙利度胺的治疗方案可使患者无进展生存期延长5.4个月,总生存期延长6.6个月

感觉神经病变——痛

(2)肾功能不全(血清肌酐>2 mg/dl(176.8 µ高钙血症状mol/l)

mgus

有报道称血清游离轻链的减少与肾功能恢复之间存在线性关系;这强调了及时进行化疗或直接通过血浆置换或者血液透析清除轻链的重要性随机对照试验和回顾性研究表明,硼替佐米对此类患者具有很好的疗效,且无肾毒性国际骨髓瘤工作组推荐选择硼替佐米联合大剂量地塞米松治疗肾衰竭患者最近对于初诊患者的1项单中心研究表明,以硼替佐米和沙利度胺为基础的治疗方案能有效逆转肾功能衰竭

(3)贫血:血红蛋白或者低于正常值下限20 g/l

大多数情况下,恶性浆细胞产生异常蛋白即单克隆免疫球蛋白(大多是igg或iga)多发性骨髓瘤通常不会出现igm异常蛋白,其存在往往提示其他疾病,如华氏巨球蛋白血症同时浆细胞可以产生数量不等的单克隆高钙血症的原因游离轻链在多发性骨髓瘤和mgus患者尿液中可发现轻链,即本周氏蛋白

自主神经病变——体位性低血压、排便习惯改变

在骨髓瘤中,骨髓瘤浆细胞在骨髓浸润(图1)并产生单克隆蛋白,此蛋白在血液或(和)尿液中均可检测到,损伤器官或组织流行病学研究表明,多发性骨髓瘤发病前会出现机制不明的单克隆免疫球蛋白病(mgus),这是一种无症状的疾病状态

血小板减少症

图1 多发性骨髓瘤患者骨髓活检示大量浆细胞浸润h-e染色(左)和抗cd138免疫组化染色(右)凸显浆细胞

糖皮质激素

恶心

(1)单克隆蛋白 2.65mmol/ l)

备注

便秘

(1)高钙血症(>10.5 mg/dl(2.6 mmol/l)或正常上限)

根据英国国家卫生医疗质量标准署的建议,第一次复发用硼替佐米,来那度胺高钙血症的原因用于二次复发之后的治疗第二次自体造血干细胞移植适合年轻、体质较好,及第一次移植后缓解期较长(≥18个月)的患者对免疫调节剂和硼替佐米不敏感的患者一般预后不良,中位数生存期为9个月

嗜睡

5.多发性骨髓瘤有什么症状?

心动过缓、甲状腺功能改变

当浆细胞和单克隆蛋白浓度较高,但没有出现骨髓瘤相关器官或组织损伤情况,即为无症状性多发性骨髓瘤,此类型每年大约有10%进展为有症状的多发性骨髓瘤多克隆免疫球蛋白上升反映急性炎症,而非进展为mgus或多发性骨髓瘤