医院疑难病例进行性下肢无

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　　董爱梅张俊清郭医院

病历摘要

　　患者男性，41岁，主因“双下肢无力1年半，加重8个月”入院。

　　1年半前患者无明显诱因出现双下肢无力，表现为下楼困难，行走不稳，平地行走尚可，余无不适。双膝关节X线示髌骨软化，口服硫酸氨基葡萄糖效果差。10个月前双下肢无力加重，爬台阶、蹲下起立均感困难，双上肢肌力较前轻度减低，虽抬举尚可但用力后感双手关节酸痛。腰痛明显，咳嗽时加重，活动受限，翻身困难，余关节无明显酸痛感觉。期间行类风湿因子、抗核抗体及其他自身免疫抗体检查，均正常。8个月前下楼失足但未摔倒，此后感左小腿疼痛不适，压痛明显，未予重视。5个月前行下肢X线，提示左腓骨骨折，肌肉及骨活检示断侧骨膜可见钙化，可见少许骨组织及软骨化骨。骨密度示骨量减少。腰椎、骶髂关节、颈椎、双膝关节X线及肌电图均未见明显异常。肌酶无升高，碱性磷酸酶（AKP）为IU/L（↑），钙、磷结果不详。近3个月下肢无力进行性加重，渐不能独立行走，需扶助。自发病以来无吞咽、呼吸困难。肌肉无力休息后缓解不明显，无晨轻暮重，四肢肌肉无明显萎缩。精神可，食欲好。尿量无减少，体重、身高较前无明显变化。

　　个人史：不吸烟，偶饮酒。

　　家族史：否认家族中类似疾病史及特殊遗传病史。

　　入院查体：BP/80mmHg，P88次/分，BMI30.4kg/m2。神清，超力体型，行走呈鸭步，拄拐行走，翻身困难，不能自行完成蹲起动作。浅表淋巴结未触及肿大。双肺清，未闻及干、湿啰音。心界不大，心率88次/分，心律齐。腹软无压痛。双下肢无水肿。四肢肌力Ⅳ级，双侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱、跟腱反射未引出。

　　辅助检查：血、尿、便常规未见异常。红细胞沉降率6mm/h。肝肾功能、血脂、肌酶正常。血清蛋白电泳、免疫学指标、肿瘤标志物、甲状腺功能、血气分析等均正常。钾、钠、氯及镁离子正常。胸部X线、心电图、腹部B超正常。肌肉活检未发现代谢性肌肉病、炎性肌肉病和肌营养不良的典型病理改变。

　　血钙2.09~2.15mmol/L，血磷0.46~0.68mmol/L；24h尿钙5.03mmol，尿磷15mmol（同日血磷0.46mmol/L）；甲状旁腺激素（PTH）74.93ng/L（正常值9~55ng/L，同日血钙2.09mmol/L）；25-（OH）D.1mmol/L；骨AKP48.93μg/L。骨扫描示肋骨多发血运丰富、代谢旺盛灶；双侧骶髂关节、双膝关节、双足关节对称性血运，代谢增高。骨密度检查显示骨质疏松。一级家属筛查显示血钙、磷未见异常。

诊疗经过和分析

　　在本案例中，患者自觉症状明显，主要表现为进行性加重的下肢无力致不能正常行走，伴肌肉骨骼疼痛，曾疑有病理性骨折。体检检查主要表现为异常步态（鸭步）、肌力下降。而相应的辅助检查中显著的异常主要表现在钙、磷代谢方面，即重度的低磷血症及骨密度下降。由于骨质疏松难以解释患者相关的临床症状，需要从临床上发现的主要问题展开思考和分析。

低磷血症能否解释全部临床表现一

　　根据患者病程及多次血磷水平测定，考虑慢性低磷血症诊断肯定。轻度低磷血症常无症状，中、重度慢性低磷血症（血磷0.6mmol/L）可导致近端肌肉无力和萎缩，由于钙磷乘积下降，矿化不良，导致骨软化症或佝偻病。因此，患者下肢无力、行走不良及异常步态可由慢性低磷血症解释。

　　但鉴于患者骨密度下降、病理性骨折，还需鉴别骨质疏松症与骨软化症。其中骨软化症由于骨基质矿化障碍，导致基质过度形成，可特异性表现为骨源性AKP增高（成骨细胞合成）及假骨折（基质堆积）。该患者骨AKP为48.93μg/L，明显增高；复查“骨折部分”的X线，表明左胫骨上端线样透亮区，考虑为假骨折线。因此可进一步考虑患者诊断为骨软化症。

是何种原因导致低磷血症二

　　低磷血症主要病因是磷摄入不足、排出增多（包括胃肠道或肾排出增多）及骨骼与组织液中磷的异常转移。正常膳食可满足磷的充分摄入，而该患者食欲较好，且无慢性腹泻等相关病史。另外，细胞内外磷的异常分布常见于各种酸中毒纠酸治疗、碱中毒等引起程度不同的一过性低磷血钙，而该患者无相关疾病的临床证据且表现为持续性低磷血症。综合分析，患者下一步需明确有无肾性失磷以及可能引起肾性失磷的原因。

　　磷酸盐在肾小球自由滤过后，约90%在肾小管主动重吸收，最终10%~15%的磷酸盐经肾排出。当血磷降低时，肾小管对磷的重吸收增加，正常肾磷阈约为0.65mmol/L，当血磷≤0.65mmol/L时，尿磷排出接近于零。因此在中、重度低磷血症时，测定24h尿磷排出量即可明确有无肾性失磷。

　　该患者在均衡钙磷饮食（钙0.5~0.7g/d，磷0.8~1.2g/d）的情况下，血磷0.46mmol/L，同时24h尿磷15mmol。尿磷虽在参考值的正常范围，但结合血磷水平，可以明确患者存在肾性失磷。

寻找肾性失磷病因三

　　肾磷重吸收的部位主要在近曲小管，通过Na+/Pi共转运体实现。尿磷排出增多可因肾病变或全身因素所致。

　　1.肾因素该患者无相关肾病史且肾小管功能检查均正常。患者中年起病且无低磷血症家族史，可除外遗传性肾病。此外获得性肾小管病变应同时出现肾小管受损的其他表现，与该患者情况不符。

　　2.全身因素影响尿磷排出的全身因素有磷摄入量、PTH及维生素D水平，均衡钙磷饮食时可除外饮食因素。该患者PTH为74.93ng/L（正常值9~55ng/L），同日血钙为2.09mmol/L（正常值2.15~2.75mmol/L）。考虑患者PTH水平增高继发于低血钙。

　　维生素D缺乏可致骨软化和AKP增高，该患者25-（OH）D3为40.1nmol/L（正常值50~80nmol/L）。京沪地区小范围研究显示国人维生素D缺乏或不足较常见，近1/3者25-（OH）D.5nmol/L。患者维生素D虽然缺乏，但考虑可能不是主要致病因素，经补充维生素D治疗后，患者临床症状及血磷水平无改善，证明了这个考虑的正确性。

　　低磷血症伴骨软化除由维生素D缺乏所致外，还可由维生素D抵抗性骨软化症导致，后者包括常染色体显性遗传低血磷性佝偻病、X连锁低血磷性佝偻病及肿瘤相关性骨软化症。前两者为家族遗传性疾病，多幼年发病，后者为获得性疾病。结合患者情况，临床思路最终转向肿瘤所至骨软化症。

明确有无肿瘤相关性骨软化症四

　　肿瘤相关性骨软化症较为少见，多30岁以后发病，男女比例为1.2:1。肿瘤90%以上来源于间叶组织，多为良性肿瘤。

　　由于肿瘤分泌成纤维细胞生长因子23（FGF-23）、细胞外基质磷酸糖蛋白、分泌型卷曲相关蛋白等多肽类调磷因子，影响肾小管Na+/Pi共转运体而抑制尿大多数的重吸收，抑制1α-羟化酶活性，使得25-（OH）D3不能转化为1,25-（OH）2D3，从而引起低磷血症，钙磷乘积下降导致骨骼不能矿化。

　　肿瘤相关性骨软化症主要表现为低磷血症及高尿磷、血清AKP水平升高，25-（OH）D3正常、1,25-（OH）2D3降低以及由此引起的血钙轻度下降（也可表现为正常）、PTH正常或轻度升高（继发于血钙水平的轻度下降）及骨软化（骨痛、骨畸形或假骨折）。该患者虽未测定1,25-（OH）2D3水平，但基本与此病表现相符，故考虑罹患该病可能性较大。

寻找肿瘤相关性骨软化症的肿瘤来源五

　　大多数引起骨软化症的肿瘤为磷酸盐尿性间质肿瘤，多发于四肢，其次为头、颈、面部，肿瘤可附于骨骼表面，也可位于软组织浅层或深部。大多为软组织包块，多单发，偶有多发。肿瘤通常体积较小、生长缓慢。由于位置隐匿，定位困难，故辅助检查手段具有重要的诊断价值。

　　该患者奥曲肽显像示左胫骨中段及腓骨中上段异常所见。PET-CT显示左侧胫骨中段内侧软组织代谢增高病灶，结合奥曲肽显像，符合肿瘤病灶。下肢B超显示左小腿中部胫骨内侧2.4cm×1.3cm软组织占位。下肢核磁显示左侧胫骨后内侧占位，与胫骨关节密切，考虑软组织来源；左侧腓骨上段假骨折线。

　　患者最终接受手术治疗。术中可见肿物位于胫骨后方肌肉与胫骨之间，大小为28mm×18mm×8mm，病理检查结果为磷酸盐尿性间质肿瘤。术后血磷恢复正常，下肢无力等症状消失。随访18个月无复发，已正常工作。

经验和教训

　　肿瘤相关性骨软化症为肿瘤引起肾排磷增加造成的获得性代谢性骨病，较为罕见。肿瘤常为来源于间叶组织的良性肿瘤，多位于骨或软组织内，位置隐匿，生长缓慢，易漏诊。这一疾病主要表现为特征性低磷血症、肾性失磷、25-（OH）D3水平正常而1,25-（OH）2D3水平不适当下降及骨软化。

　　该患者较长时间未能确诊主要在于未重视血钙磷水平变化。因此对于疑难病例，应重视和完善常规生化检查项目，如该患者在1年余诊治过程中无钙磷相关记录。对于骨量减少伴血钙磷水平异常者，不能盲目冠以骨质疏松症，应溯本求源。此外，除详细体检及B超、CT/MRI等检查外，奥曲肽显像、PET/CT等常有助于发现本病的隐蔽病灶。

相关知识点评肿瘤相关性骨软化症

医院内分泌内科

张俊清高莹

　　该患者以双下肢无力为突出表现，并伴有骨痛，骨密度检查提示骨质疏松，但骨质疏松不能完全解释患者的临床表现，且经过抗骨质疏松治疗症状无改善。而另一个重要的临床线索是患者多次血磷0.8mmol/L，符合低磷血症诊断，从这一临床线索逐步展开临床分析，是本例患者明确诊断的精华。

　　患者无进食不佳等磷摄入不足因素，无酸碱平衡紊乱等致细胞内外磷转移的因素，无慢性腹泻等胃肠道磷丢失过多的病史，结合其肾排磷增加，进一步考虑低磷血症为肾性失磷所致。

　　轻度低磷血症患者常无临床症状，严重的急性低磷血症（血磷浓度为0.32~0.48mmol/L），可表现为横纹肌溶解、溶血或神经系统症状，而慢性低磷血症患者则多表现为近端肌肉无力和萎缩、骨软化症/佝偻病以及身材变矮。本例患者有骨骼及肌肉受累症状，X线检查可见假骨折线，骨扫描示骨骼多发血运丰富灶，符合骨软化症的表现。骨软化症是新形成的骨基质不能正常矿化的一种代谢性骨病，发生在成人骨骺生长板闭合以后，病因包括维生素D不足或吸收代谢障碍、低磷血症、慢性肾病[肾病综合征、慢性肾衰竭、肾小管酸中毒、范科尼（Fanconi）综合征等]、药物毒物等导致（镉、铝）及骨基质生成障碍等。本例患者有明确的低磷血症，而无酸中毒、肾病的证据，也无特殊药物服用史及毒物接触史，因此考虑低磷骨软化症诊断明确。

　　低磷骨软化症最常见的病因包括：

　　1.遗传性如：①X连锁显性遗传，常儿童起病；②常染色体显性遗传（可为不完全显性），多为成年女性发病。

　　2.肿瘤性骨软化

　　3.范科尼综合征常染色体隐性遗传，临床表现为糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿及不同程度的Ⅱ型肾小管酸中毒与骨软化。本例患者为男性，且无明确的家族史，因此首先需除外肿瘤性骨软化症。

　　肿瘤所致骨软化症比较罕见，好发于成人，偶尔发生于儿童引起佝偻病。90%以上肿瘤来源于间叶组织，为良性磷酸盐尿性间质肿瘤。其发病机制与FGF-23的异常分泌有关。FGF-23又被称为排磷素，是生理性的体液因子，主要通过调节近端肾小管钠-磷共转运蛋白Ⅱa（NaPi-Ⅱa）而影响磷的重吸收，同时可抑制1α-羟化酶的功能，影响1,25-（OH）2D3的合成，造成肾失磷和对维生素D抵抗。恶性肿瘤所致骨软化症约占10%，以前列腺癌常见。文献报道引起骨软化的肿瘤往往好发于四肢，其次为头颈面部，可附着于骨骼表面，也可位于软组织浅层或深部，一般为单发，偶有多发，大多为软组织样包块。较大的良性肿瘤可以有局部压迫症状或功能障碍，恶性肿瘤多伴有远处转移及全身衰竭的表现。

　　肿瘤所至骨软化症一般起病隐匿，病程较长，典型症状包括：①渐进性的承重骨骨痛。负重后加重明显，轻微压力亦可引起严重疼痛，尤以下段脊柱、骨盆、腿和足部骨痛明显。②进行性骨无力及肌肉萎缩。以近端肌肉为主，严重时可致行走困难，甚至卧床不起。③假性骨折和畸形。四肢长骨、肋骨、骨盆及脊椎骨易发生，可见假骨折线。

　　实验室检查可见低磷血症，血Ca2+正常或下降，尿磷排泄增加，肾小管磷重吸收减少，血清ALP升高。甲状旁腺激素水平正常或轻度升高，1,25-（OH）2D3显著降低。有些患者血清中FGF-23水平明显升高，肿瘤去除后FGF-23水平下降至正常，尿磷减少，血磷上升。此外，骨密度检查多提示全身普遍骨密度降低，X线片可见骨畸形及假骨折线。

　　确定肿瘤部位、手术切除肿瘤是治疗肿瘤相关性骨软化症的关键。B超检查有助于发现浅表组织内肿瘤，CT检查可以较好地显示骨内病变，MRI检查可以显示隐匿的软组织肿块。但这类肿瘤有时临床很难发现，定位困难。文献报告具有内分泌功能的间叶组织肿瘤细胞表达生长抑素受体，标记生长抑素可协助肿瘤定位，80%患者应用奥曲肽（生长抑素）显像可以发现生长抑素受体浓聚。全身PET-CT检查对隐匿肿瘤的发现也有帮助。本例患者奥曲肽显像发生左胫骨中段及腓骨中上段异常浓聚病灶，结合X线片，考虑腓骨中上段为假骨折的部位，进一步行PET-CT证实左侧胫骨中段内侧软组织代谢增高，符合肿瘤病灶，术后病理证实为磷酸盐尿性间质肿瘤。

　　手术切除肿瘤可以使肿瘤相关性骨软化症得到根治，一般肿瘤切除后十余小时至数十小时就可以见到肾小管磷重吸收率、尿磷和血磷等逐渐恢复正常，术后应进行随访，对于临床未能确定肿瘤定位的患者，可以使用大剂量中性磷酸盐及骨化三醇对症治疗。

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（来源：《医院大内科复杂病例巡诊精粹》）

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