读者投稿帕立骨化醇在CKDMBD中的应

慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)是CKD的严重并发症，是CKD患者致残、致死等不良结局的重要原因之一。CKD-MBD主要是由于CKD所致的矿物质与骨代谢异常综合征，可出现以下一项或多项临床表现：(1)钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常；(2)骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；(3)血管或其他软组织钙化。而继发性甲旁亢（SHPT）是CKD-MBD中很常见的一种类型。为了控制甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)水平的升高，引入了新的维生素受体激动剂（VDRA）-帕立骨化醇。多个国内外指南推荐将其用于透析患者的SHPT治疗，以改善钙磷代谢与骨代谢的紊乱。大量证据显示，与骨化三醇相比，帕立骨化醇能更显著降低iPTH水平、改善骨代谢、降低炎性因子水平及心血管事件发生风险、改善患者的远期生存。

#帕立骨化醇的优势#

对甲状腺素及血钙、血磷的作用

帕立骨化醇的分子构象特点使得该药与体内VDR的结合具有高度选择性(针对甲状旁腺的VDR),对肠道及其他组织的VDR影响较小,与传统维生素D类药物(骨化三醇,α-骨化醇和度骨化醇)相比,发生高钙、高磷血症的风险大大降低[1]。早在年Martin等[2]在血液透析患者(iPTH均≥ng/L)中进行的临床研究显示,经过帕立骨化醇治疗12周后,治疗组有68%的患者血清iPTH下降≥30%(与基线值比较),而安慰剂组仅为8%,且治疗组在治疗前后iPTH变化显著;治疗后患者血钙水平仅轻微升高,血磷水平变化不显著。随后年Llach等[3]在对骨化三醇治疗抵抗或耐受的透析患者中使用帕立骨化醇,随访观察16个月,患者iPTH下降同样明显,而治疗前后血钙、血磷无明显变化。另一项针对帕立骨化醇和α骨化醇比较的研究[4]也表明帕立骨化醇与α骨化醇在治疗继发性甲状旁腺功能亢进疗效上无显著差异,但高磷、高钙血症发生率明显减少。年Coyne等[5]在CKD3~4期患者中进行的临床试验也得出同样结果。上述临床证据表明,在治疗CKD患者SHPT上帕立骨化醇疗效确切,且对患者血钙、血磷水平影响较小。

有文献报道，间歇性静脉注射帕立骨化醇治疗儿童透析性肾病SHPT的安全性和有效性已经被证实。与接受安慰剂治疗的儿童相比，接受静脉注射帕立骨化醇的血液透析的儿童的iPTH水平较基线水平有显著下降。对患有3期和4期CKD和SHPT的成人进行的几项研究表明，静脉注射帕立骨化醇降低iPTH的疗效与骨化三醇相当，但降低了血清钙和磷升高的可能性。一项回顾性研究报告了在接受透析的SHPT患儿中，静脉注射帕立骨化醇的结果相似。

目前的荟萃分析缺乏足够的证据为基础的数据，以推荐帕立骨化醇治疗尚未透析的慢性肾病患者的SHPT。在临床前研究和透析患者的一些试验中，帕立骨化醇的高钙血症和高磷血症较少，但缺乏对非透析患者的比较。一项大型荟萃分析得出结论，此类药物不能持续降低甲状旁腺激素（PTH），并增加高钙血症和高磷血症的风险。

改善骨代谢的作用

帕立骨化醇除上述调节甲状腺素、钙磷代谢的作用外,也可能通过其他机制改善骨代谢。血清骨钙素(bonegla-containingprotein,BGP)、骨源性碱性磷酸酶(bonealkalinePhosphatase,BAP)是骨生成过程中的特异性指标[6-7],在慢性肾脏病SHPT患者中,该指标均升高[8]。Coyne等[5]发现帕立骨化醇显著降低非透析CKD患者血清BGP和BAP水平。Cozzolino等[9]的研究也发现帕立骨化醇可显著降低透析患者的BGP和BAP。上述研究提示帕立骨化醇可能有直接改善慢性肾脏病患者骨代谢的作用,但具体机制有待进一步研究。

帕立骨化醇与心脏保护作用

帕立骨化醇是三代维生素D衍生物，它可通过抑制钙化诱导物及激活钙化抑制因子减缓血管钙化的进程。帕立骨化醇有数个作用机制，其作用于VDR并干预了心血管疾病的形成路径，包括抗增殖作用、抗纤维化作用，减少血管紧张素、肾素、肾素受体、血管内皮生长因子信使核糖核酸（mRNA）水平，从而影响了心血管系统，并具有潜在的防止动脉粥样硬化病理过程的作用。Meems，等[10]报道了帕立骨化醇的在动物模型中的抗纤维化作用，帕立骨化醇减少了心肌纤维化，由于左心室的压力负荷与此相关，因此使左心室的舒张功能得以维持。数据表明维生素D衍生物有效的阻止心肌肥厚的进展，其原因一部分是由于抑制了肾脏和心脏的肾素水平。另外，它也通过上调VDR抑制了左心室肥大的进展、心肌和血管的纤维化、心脏动脉管壁的增厚。。Teng等人[11]对例血透患者进行了为期2年的观察，发现使用活性维生素D后，与对照组相比，心血管死亡率大大降低，Shoji等人[12]在一项对例进行血液透析韵患者随访2年的研究中发现，多因素cox回归模型分析显示，活性维生素D治疗组的心血管死亡率较对照组明显下降。另外一项在CKD患者中进行的回顾性研究证实，使用了活性维生素D治疗的患者，心脏舒张功能、左心室后壁厚度以及室间隔厚度均明显低于对照组的患者，而给予血透患者补充帕立骨化醇后进行自身对照，结果显示各项心血管功能均得到改善。

#帕立骨化醇在慢性肾脏病患者应用需注意的问题#

对非透析肾脏病患者估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)的影响Christiansen等[13]发现维生素D类似物在非透析患者中使用存在eGFR下降的风险。近年因帕立骨化醇存在减少蛋白尿、减轻微炎症状态等额外的肾脏保护作用,其在非透析患者中使用逐渐增多。关于帕立骨化醇对非透析患者eGFR的影响也引起更多